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嘉峪檢測網 2019-07-15 10:15
01
引言
任何先天性或后天性的因素，引起晶狀體透明度降低或者顏色改變所導致的光學質量下降的退行性改變稱為白內障。其中年齡相關性白內障是指中老年人的晶狀體發生渾濁現象的一種致盲性疾病，是白內障中最常見的疾病類型，隨著年齡的增加，發病率明顯增高。
白內障在臨床上通常表現為無痛性、漸進性的視力下降，裂隙燈檢查可見晶體皮質、晶體核或晶體后囊下明顯混濁，隨著疾病的進展，病人的視力逐漸喪失。白內障的治療方式包括藥物治療及手術治療，其中手術治療是目前最有效的治療方式。
早期的白內障手術只摘除渾濁的晶狀體而不植入人工晶體，雖然患者術后視力獲得明顯改善，但晶狀體缺乏將導致的屈光不足使患者處于高度遠視的狀態，此時患者需要佩戴高度的遠視鏡對視力進行矯正。隨著科學技術的發展，晶狀體摘除聯合人工晶體植入術因其優異的視力改善而受到臨床工作者的青睞，其已成為當今主流的白內障手術方式。
人工晶體為由人工合成材料制成的一種代替人眼晶狀體的特殊透鏡。常見的材料有硅膠、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、水凝膠等，其通常由光學透鏡和周邊的支撐襻組成，光學部分的口徑一般為6mm左右，與人瞳孔的口徑相當，支撐襻的作用為固定人工晶體[1]。
人工晶體從光學設計上可分為單焦點和多焦點設計，目前國內注冊的產品多為單焦點球面或非球面人工晶體。單焦點人工晶體顧名思義只有一個焦點，其光學部分為一個簡單的透鏡，無自身調節能力，因此其只能將一定距離的物體成像在視網膜上，大部分患者使用單焦點人工晶體時會選擇看遠，故患者術后看近物時（如讀書、看報紙）需要佩戴老花眼鏡進行矯正[1]。
為克服單焦點人工晶體只能提供單程視力的缺點，多焦點人工晶體應運而生，其在單個透鏡上設計出多個焦點，使遠、中、近距的物體均能成像，多焦點人工晶體能提供較好的全程視力。
上圖由上到下依次為：單焦點設計、衍射多焦點設計、折射多焦點設計。
可以看出，多焦點設計能對遠、中、近的物體同時成像，提供較好的全程視力。
02
臨床試驗簡介
我國對于人工晶狀體的臨床試驗有專門的指導原則，雖然指導原則中闡述其適用范圍為用于無晶狀體眼植入的單焦點人工晶體，但無論哪一種人工晶體，其臨床目的都是相同的——即替換患者病變的晶狀體，從而改善患者的視力。因此，該指導原則對在境內開展的人工晶體類產品臨床試驗均具有一定的指導意義。以下就人工晶體類產品的臨床試驗要點展開介紹。
2.1 試驗設計與對照選擇
對于已有同類產品的人工晶體，應優先選擇平行陽性對照設計。平行設計可確保臨床試驗的影響因素在試驗組和對照組的分布中趨于相似，具有試驗質量易于控制的優點。
在對照產品選擇方面，應優先選擇結構、材料、植入位置、光學設計相同或相近，適用范圍相同的產品，尤其應選擇光學設計相同的產品作為對照產品，因為光學設計不同的產品，其臨床試驗評價的重點可能有所不同。
若試驗產品在設置對照方面不可行（如申報產品具有目前人工晶體所不具有的新適應癥），則可考慮單組目標值設計，需要注意的是，目標值應的制定應有充分的考量，且需保證適應癥為非自愈性疾病以及目前無有效的治療手段，必要時可進行小樣本臨床試驗，以探索試驗產品的臨床性能是否符合臨床預期。
2.2 主要評價指標
無論哪一種人工晶體，其主要的臨床目標均為改善患者的視力，因此，對患者進行視力測量是評價產品最直接、最客觀的評價方式。根據《人工晶狀體臨床試驗指導原則》的要求，用于無晶狀體眼植入的單焦點人工晶體應使用“治療有效率”作為主要評價指標，治療有效的定義為：術后6個月術眼的最佳矯正視力達到4.7（20/40）或以上。值得一提的是，無論對于何種人工晶體，若其注冊臨床研究使用平行陽性對照設計，相比起“最佳矯正視力”，更推薦使用“治療有效率（即最佳矯正視力達標率）”作為主要評價指標。這是因為“最佳矯正視力”為定量指標，其量值易受試驗中各種因素的影響，在制定界值的時候除了考慮界值本身的臨床意義外還需考慮指標本身的波動性，因此，采用定量指標作為主要評價指標時，往往意味著更高的試驗質量要求，同時，因定量指標波動性往往較定性指標要大，因此采用“最佳矯正視力”作為主要評價指標時需要更大的樣本量，試驗難度也較使用“最佳矯正視力達標率”要高。
當采用“最佳矯正視力達標率”作為主要評價指標時，達標標準的制定尤為關鍵，對于主要針對年齡相關性白內障的人工晶體產品，達標標準建議定在4.7（20/40），若產品主要針對有晶狀體眼的植入，則達標標準可以相應提高，如定在4.9（20/25）。無論采用何種達標標準，在標準制定時均應與研究者進行充分的討論。
2.3 隨訪周期
人工晶體的隨訪周期應至少為植入術后的12個月。具體的訪視頻率可參考《人工晶狀體臨床試驗指導原則》進行制定。從既往的研究來看，人工晶體類臨床試驗的失訪率較低，這可能與該試驗不涉及侵入性的有創檢查有關。較低的失訪率可在一定程度上降低試驗的樣本量，但為保險起見，試驗的預計脫落率不建議低于15%。
2.4 樣本量的考慮
對于單焦點設計的人工晶體，由于產品只有一個焦平面，對應只矯正遠距或近距視力，故單焦點設計的人工晶體僅有一個“最佳矯正視力達標率”（即一個主要指標），在樣本量估算的過程中，應同時考慮我國指導原則對單焦點設計的人工晶體產品界值及樣本量的最低要求。考慮到FDA對此類產品的要求為術后12個月最佳矯正視力達標率不低于92.7%（達標標準與我國指導原則相同）[2]，因此樣本量估算時，界值的設置不宜過大。
對于多焦點設計的人工晶體，如混合型設計的多焦點人工晶體，其一般有兩個或三個焦平面，對應矯正遠距、中距與近距視力，此時產品將有兩個或三個“最佳矯正視力達標率”（即兩個或三個主要指標）。多個主要指標將涉及多重比較的問題，故在樣本量估算時需要對II類錯誤進行調整。需要注意的是，多焦點人工晶體在進行樣本量估算時需明確評價“最佳矯正視力達標率”時的矯正狀態，一般可選取最佳矯正遠視力（CDVA）達標率、遠距矯正下的中距視力（DCIVA）達標率及遠距矯正下的近視力（DCNVA）達標率作為主要評價指標，以全面評價多焦點人工晶體的臨床性能。
2.5 其他需要注意的問題
（1） 出于對受試者保護的考慮，此類產品的臨床試驗建議納入僅需對單眼進行干預的受試者。
（2） 產品的植入操作對產品有效性及安全性均有較大的影響，在進行臨床試驗前需對研究者進行充分的操作培訓。
（3） 臨床試驗應覆蓋產品的使用規格。
（4） 對于用于無晶狀體眼的人工晶體產品，為排除基線疾病的影響，應選擇I期植入手術的患者進行臨床試驗。
參考文獻
[1] 李湘寧,李曉云. 人工晶狀體的發展趨勢及展望[J].光學儀器, 2017, 39(6):77-83.
[2] StarkWJ, Worthen DM, Holladay JT. The FDA report on IOLs[J]. Ophthalmology.1983_90_311-17
來源：奧咨達
