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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2020-07-20 19:22
作者｜田娜，張星一（CDE）
眼用制劑作為局部給藥的外用制劑，僅在眼部起效，一般要求不得進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)并發(fā)揮全身作用，故其難以通過(guò)傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)方法，以測(cè)定血中的藥物濃度并比對(duì)的方式來(lái)評(píng)價(jià)仿制藥與參比制劑之間的生物等效性(BE)；如果采用眼內(nèi)房水中的藥物濃度來(lái)進(jìn)行眼用制劑的生物等效性評(píng)價(jià)，也因?yàn)榉克恿坑邢蓿y以多次取樣，存在醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題而難以推廣。目前國(guó)內(nèi)外產(chǎn)、學(xué)、研各界均在積極探求對(duì)眼科藥物這種給藥途徑特殊的無(wú)明確BE評(píng)價(jià)方法的復(fù)雜仿制藥的可替代的體內(nèi)/外生物等效性評(píng)價(jià)方法。本文根據(jù)眼用制劑的劑型原理、藥物起效部位(眼表、眼內(nèi))差別以及藥物本身作用機(jī)制的區(qū)別，匯總了ICH主要成員國(guó)當(dāng)前對(duì)眼用制劑生物等效性評(píng)價(jià)方法的技術(shù)要求，并探索基于Q3的眼科藥物的invitro BE試驗(yàn)等評(píng)價(jià)手段，來(lái)擴(kuò)展眼科藥物的一致性評(píng)價(jià)的思路和方法。
眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)菌制劑，主要用于治療干眼癥、沙眼、眼部炎癥(結(jié)膜炎)、視網(wǎng)膜病變、青光眼等。眼用制劑可分為眼用液體制劑[滴眼劑(溶液、混懸液或乳狀液)、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶液]、眼用半固體制劑(眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑)、眼用固體制劑(眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑)等。眼用仿制制劑生物等效性的評(píng)價(jià)方法包括臨床終點(diǎn)試驗(yàn)、藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)(房水等中藥物濃度或眼壓-時(shí)間曲線下面積)、體外試驗(yàn)等。
眼用制劑為局部外用制劑，一般僅在眼部起效，不經(jīng)過(guò)系統(tǒng)吸收、全身起效。因此，難以通過(guò)傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)方法通過(guò)測(cè)定血藥濃度來(lái)評(píng)價(jià)其與參比制劑的生物等效性；且目前采用藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)評(píng)價(jià)眼用制劑生物等效性的檢測(cè)指標(biāo)通常為房水中的藥物濃度，不易操作，且存在倫理顧慮；部分藥物難以通過(guò)臨床終點(diǎn)試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)生物等效性。
國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管部門也在積極尋求可替代的生物等效性評(píng)價(jià)方法，如基于物理和化學(xué)特性對(duì)比(Q3)的藥學(xué)等效和/或體外試驗(yàn)、藥理試驗(yàn)等。FDA于2016年6月發(fā)布的氯替潑諾碳酸乙酯眼用混懸劑、醋酸潑尼松龍眼用混懸劑生物等效性指南要求為“以PK為終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)”，2018年2月和2019年5月發(fā)布的修訂稿要求變?yōu)?ldquo;體外試驗(yàn)或以PK為終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)”，其中，體外研究包括物理化學(xué)特性對(duì)比研究、藥物體外釋放對(duì)比研究和體外試驗(yàn)[1-4]。FDA在2016年發(fā)布的常規(guī)科學(xué)報(bào)告眼科制劑中顯示[5]，通過(guò)對(duì)可預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)性能的體外釋放和物理特性研究方法的研究，修訂了地塞米松(0.1%)-妥布霉素(0.03%)混懸劑、環(huán)孢菌素乳劑0.05%、桿菌肽軟膏和紅霉素軟膏的生物等效性個(gè)藥指南。修訂后指南對(duì)軟膏劑的生物等效性評(píng)價(jià)方法為：如果仿制藥與參比制劑處方的輔料種類(Q1)和輔料用量(Q2)一致，且至少3批仿制藥和參比制劑的物理化學(xué)特性相似、體外藥物釋放速率結(jié)果相似，則可以豁免體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)；對(duì)混懸劑的生物等效性評(píng)價(jià)方法為：體外研究或體內(nèi)研究[本文由藥研公眾號(hào)整理，歡迎搜索關(guān)注]。
本文通過(guò)匯總和整理ICH主要成員國(guó)對(duì)眼用制劑的藥學(xué)和生物等效性的要求，從藥物劑型、藥物特性和藥物作用機(jī)制三方面對(duì)不同類型眼用制劑的生物等效性評(píng)價(jià)提供一些思路和建議。
1不同劑型仿制制劑生物等效性要求
1.1真溶液型滴眼劑生物等效性評(píng)價(jià)
對(duì)于真溶液型滴眼劑，因不存在藥物的溶出和釋放過(guò)程，美國(guó)、歐盟、中國(guó)和日本的要求均基本一致，一般要求為：當(dāng)仿制制劑與參比制劑的濃度規(guī)格一致、輔料種類(Q1)和輔料用量(Q2)一致(用量一致是指仿制制劑與參比制劑的輔料用量差異在±5%范圍內(nèi))、物理和化學(xué)特性(Q3)對(duì)比結(jié)果符合要求時(shí)，即可豁免體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)[6-9]。如果仿制制劑與參比制劑輔料種類不一致或輔料用量與參比制劑差異大于5%、或Q3對(duì)比數(shù)據(jù)不一致，則需進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)生物等效性試驗(yàn)。
真溶液型滴眼劑的物理化學(xué)特性包括但不限于以下指標(biāo)：pH、比重、緩沖容量、重量摩爾滲透壓濃度和黏度，應(yīng)至少對(duì)3批仿制制劑和參比制劑進(jìn)行物理化學(xué)特性對(duì)比研究[10-13]。滴眼劑的生產(chǎn)和質(zhì)量要求一般參考注射劑的技術(shù)要求，研究者可比照《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求(征求意見稿)》的要求，對(duì)自研眼用真溶液制劑的處方和生產(chǎn)工藝、無(wú)菌要求等開展研究。
另經(jīng)查詢，部分日本PMDA滴眼劑的審評(píng)報(bào)告顯示，其對(duì)仿制滴眼劑的生物等效性評(píng)價(jià)手段一般為：根據(jù)藥物的藥理作用，制成相應(yīng)的動(dòng)物模型，分別給予仿制制劑、參比制劑進(jìn)行治療，通過(guò)比較兩者的有效性和安全性來(lái)評(píng)價(jià)是否生物等效。如0.3%諾氟沙星滴眼液和0.3%氧氟沙星滴眼液的生物等效性評(píng)價(jià)[14-15]，均采用家兔(n分別為6和30)作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在其眼表造出直徑6mm的創(chuàng)傷區(qū)，接種銅綠假單胞菌，分別給予仿制滴眼液和參比滴眼液后，以角膜感染的程度分5級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)滴眼液的抑菌效力，以其結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)二者在局部的生物等效性。
1.2半固體眼用制劑生物等效性評(píng)價(jià)
半固體眼用制劑包括眼用乳劑、軟膏劑、凝膠劑等。不同類型的半固體制劑物理化學(xué)特性對(duì)比、制劑開發(fā)及質(zhì)量控制的要求、生物等效性要求均不一致。
1.2.1眼用軟膏劑[16-18]
對(duì)于眼用軟膏劑，因其為均相系統(tǒng)，F(xiàn)DA發(fā)布的多個(gè)眼用軟膏劑的個(gè)藥生物等效性指南對(duì)眼用軟膏劑的生物等效性的一般要求為：如果仿制制劑與參比制劑處方的Q1/Q2一致，且至少3批仿制制劑和參比制劑的物理化學(xué)特性(Q3)、體外藥物釋放速率無(wú)明顯差異，則可以豁免體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)。其中，物理化學(xué)特性包括：性狀、提取的軟膏基質(zhì)的酸度和堿度、流變性能(包括屈服應(yīng)力和黏度)、液滴粒徑及粒徑分布。
日本PMDA對(duì)眼用軟膏的審評(píng)報(bào)告顯示，評(píng)價(jià)眼用軟膏劑的生物等效性一般方法為：以實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣?dòng)物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)對(duì)比結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)仿制制劑與參比制劑是否生物等效。一般情況下，藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房水或角膜中的藥物濃度；藥效學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo)為藥物對(duì)造模動(dòng)物的治療效果。如3%阿昔洛韋眼用軟膏的生物等效性評(píng)價(jià)[19]：①藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：分別采用仿制眼膏和參比制劑眼膏滴于兔眼(n=67)，30min后測(cè)定角膜中的阿昔洛韋濃度，并采用90%置信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，分析數(shù)值在log0.80～log1.25，證明仿制制劑與參比制劑生物等效。②藥效學(xué)試驗(yàn)：以白凡士林為陰性對(duì)照，評(píng)價(jià)仿制制劑與參比制劑對(duì)兔單純皰疹病毒1型(HSV-1)角膜感染模型的治療效果，結(jié)果顯示，2種制劑較陰性對(duì)照(白凡士林)顯示出顯著的治療效果，并且2種制劑的治療效果無(wú)明顯差異。0.3%氧氟沙星眼用軟膏的生物等效性評(píng)價(jià)[20]：①藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：分別采用仿制眼膏和參比制劑眼膏滴于兔眼(n=10)，1h后測(cè)定房水中的藥物濃度，對(duì)兩者的幾何均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示無(wú)明顯差異，證明仿制制劑與參比制劑生物等效。②藥效學(xué)試驗(yàn)：評(píng)價(jià)仿制制劑與參比制劑對(duì)兔銅綠假單胞菌角膜感染模型的療效，結(jié)果顯示，2種制劑對(duì)該模型均有顯著療效，且2種制劑的治療效果無(wú)明顯差異。
1.2.2眼用乳劑
FDA對(duì)于眼用乳劑的生物等效性一般要求為[21-22]：如果仿制制劑與參比制劑處方的Q1/Q2一致；至少3批仿制制劑和參比制劑的物理化學(xué)特性無(wú)明顯差異；體外釋放速率無(wú)明顯差異，則可豁免體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)。如果受試制劑與參比制劑輔料種類不一致、輔料用量差異超過(guò)5%或物理化學(xué)特性對(duì)比數(shù)據(jù)不符合要求時(shí)，則需進(jìn)行以眼部藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)指標(biāo)(類固醇皮質(zhì)激素)或臨床療效為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的人體生物等效性研究[本文由藥研公眾號(hào)整理，歡迎搜索關(guān)注]。
其中，乳劑的物理化學(xué)特性對(duì)比項(xiàng)目包括：液滴分布、黏度、pH、Zeta電位、滲透壓摩爾濃度和表面張力。但對(duì)乳劑的液滴分布有特殊要求，需進(jìn)行群體生物等效性研究。具體方法可參考FDA發(fā)布的二氟潑尼酯乳劑和環(huán)孢素乳劑等的生物等效性指南。
1.2.3混懸型滴眼劑
混懸型滴眼劑主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物、治療青光眼和高眼壓癥的藥物等。對(duì)于混懸型滴眼劑，因藥物在眼表給藥后，尚存在溶出釋放過(guò)程，藥物的粒徑、溶解速度、增溶劑的類型等均會(huì)影響藥物的釋放和臨床療效。故生物等效性評(píng)價(jià)的要求需要根據(jù)藥物特點(diǎn)逐一分析(casebycase)，具體如下。
FDA對(duì)于醋酸潑尼松龍、瑞美松龍、氯替潑諾碳酸乙酯等糖皮質(zhì)激素類混懸型滴眼劑，因其藥物自身特性及作用機(jī)制，需通過(guò)吸收入眼內(nèi)起效，其生物等效性一般要求為[23-25]：藥學(xué)一致性或以PK為終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)。其中藥學(xué)一致性包括：仿制制劑與參比制劑Q1/Q2一致；物理和化學(xué)特性、體外釋放速率無(wú)明顯差異。其中，藥物產(chǎn)品的物理和化學(xué)特性(Q3)包括：原料藥的晶型，外觀，pH，比重，滲透壓摩爾濃度，表面張力，緩沖能力和黏度(應(yīng)分別測(cè)量存在和不存在淚液情況下的黏度)，再分散性(重新分散配方所需的時(shí)間和沉降時(shí)間)，最終藥物產(chǎn)品中不溶性主藥的可溶性比例，每滴主藥含量[提供受試制劑和參比制劑至少3批各10瓶、每瓶各1滴的含量對(duì)比數(shù)據(jù)，應(yīng)使用群體BE(95%置信上限)]，藥物粒度分布(粒度分布應(yīng)使用基于D50和SPAN的群體BE(95%置信上限)進(jìn)行比較。申請(qǐng)人應(yīng)提供不少于10個(gè)來(lái)自受試制劑和參比制劑各3個(gè)不同批次樣品的數(shù)據(jù)用于群體BE評(píng)價(jià))。以PK為終點(diǎn)的生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般為：?jiǎn)蝿┝俊⑵叫谢蚪徊嬖O(shè)計(jì)的眼部房水試驗(yàn)；受試者為接受白內(nèi)障手術(shù)，并計(jì)劃在眼科手術(shù)前接受眼科類固醇皮質(zhì)激素治療的患者；評(píng)價(jià)指標(biāo)為房水中的藥物含量；評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為AUCt幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應(yīng)在0.8～1.25之間。
治療慢性開角型青光眼或高眼壓癥的眼壓升高的混懸型滴眼劑[26-30]：對(duì)于治療青光眼或眼壓升高的混懸型滴眼劑，因該類藥物體外試驗(yàn)無(wú)法直接反映體內(nèi)藥效，美國(guó)、中國(guó)、日本、歐盟對(duì)其仿制藥的生物等效性評(píng)價(jià)，一般均要求以臨床療效為終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、雙盲、平行、雙臂體內(nèi)試驗(yàn)；受試者為雙眼患有慢性開角型青光眼或高眼壓的男性和女性；評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為90%或95%置信區(qū)間。如布林佐胺眼用混懸液(規(guī)格1%)，適應(yīng)證為治療慢性開角型青光眼或高眼壓癥的眼壓升高，F(xiàn)DA對(duì)于該藥物的生物等效性指南(2019年5月修訂)要求為“以臨床療效為終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)”；日本PMDA于2018年批準(zhǔn)的1%布林佐胺混懸液審評(píng)報(bào)告顯示，采用雙盲、平行、對(duì)照方法，以開放性原發(fā)性角膜青光眼或高眼壓患者為受試者，以眼壓變化的95%置信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，證明了仿制制劑與參比制劑生物等效；歐盟通過(guò)互認(rèn)可程序上市的1%布林佐胺眼用混懸液仿制藥的審評(píng)報(bào)告顯示，進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、非劣效性臨床試驗(yàn)。
此外，日本PMDA審評(píng)報(bào)告顯示，對(duì)于水溶性滴眼劑(治療青光眼、高眼壓的滴眼劑)的生物等效性一般要求為：人體房水PK試驗(yàn)和動(dòng)物有效性對(duì)比試驗(yàn)。如0.12%異丙基烏諾前列酮滴眼液的生物等效性評(píng)價(jià)[31]：①人眼動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：試驗(yàn)對(duì)象為健康成年男性(n=19)；試驗(yàn)方法為將仿制滴眼劑與參比滴眼劑分別滴入受試者的結(jié)膜囊中，同時(shí)設(shè)陰性對(duì)照組；分別于滴眼后0，1，2，3，4，5，6，10，23h，測(cè)量最低眼壓值和眼壓值-時(shí)間曲線下面積，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果證明2種制劑生物等效。②動(dòng)物有效性實(shí)驗(yàn)：采用兔高眼壓模型(雄性，JW)，評(píng)價(jià)仿制滴眼液與參比滴眼液的治療效果，并設(shè)陰性對(duì)照組。試驗(yàn)方法為在加載水之前分別滴注仿制制劑和參比制劑，在加載水10，20，30，45，60和90min后測(cè)量眼壓，結(jié)果顯示，較陰性對(duì)照組，仿制制劑和參比制劑均顯示出明顯的降低眼壓作用，且兩組之間無(wú)顯著差異，證明兩者生物等效。
2眼用制劑一致性的評(píng)價(jià)要點(diǎn)
2.1參比制劑
建議參比制劑可參考《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告(2019年第25號(hào))》進(jìn)行選擇。
批次要求：一般應(yīng)至少采用3批仿制制劑與參比制劑進(jìn)行物理化學(xué)特性(Q3)對(duì)比，用于對(duì)比研究的仿制制劑應(yīng)與商業(yè)化批次在同一生產(chǎn)線上生產(chǎn)。
仿制制劑批量一般要求：用于對(duì)比研究的眼用仿制制劑，3批中的2批至少應(yīng)達(dá)到：①擬定最大商業(yè)批量的10%。②單包裝灌裝量大于2.0mL時(shí)，則為50L·批-1。③單包裝灌裝量不超過(guò)2.0mL時(shí)，則為30L·批-1，三者選包裝后最大的批量。若同時(shí)研究了多種規(guī)格(如1，2和3mL)，則建議各規(guī)格批量均應(yīng)達(dá)到50L[32]。
2.2眼用制劑藥學(xué)研發(fā)中的Q1，Q2和Q3
處方中輔料種類Q1一致的要求：原則上Q1一致指代仿制制劑與參比制劑輔料種類一致，但允許對(duì)某些輔料(如防腐劑、緩沖劑、調(diào)節(jié)張力的物質(zhì)或增稠劑)進(jìn)行變更(不與RLD一致)，但研究者需明確上述差異并用相關(guān)資料證明這些差異不會(huì)對(duì)藥物的安全性和有效性產(chǎn)生影響[6，33]。
處方中Q2一致一般指：仿制制劑與參比制劑的輔料用量差異在±5%范圍內(nèi)。Q3對(duì)比項(xiàng)目可參考FDA發(fā)布的個(gè)藥生物等效性指南。
處方工藝開發(fā)中需關(guān)注問(wèn)題：對(duì)于眼用軟膏劑和乳劑，建議以關(guān)鍵物理化學(xué)特性(如流變特性)、藥物釋放速率等為考察指標(biāo)，對(duì)不同來(lái)源輔料及不同制備工藝進(jìn)行考察，從源頭把控藥物質(zhì)量。此外，因黏度對(duì)藥物在眼部的滯留時(shí)間有影響，進(jìn)而影響藥物在房水中濃度增加的速度和量，因此，在制劑開發(fā)及質(zhì)量控制中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)滴眼液黏度的控制。對(duì)于混懸型滴眼劑，主藥的粒度及粒度分布對(duì)藥物在眼部的生物利用度有較大影響，在制劑開發(fā)及質(zhì)量控制中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)粒度、晶型以及影響藥物釋放速率的因素控制。
抑菌劑：眼用制劑為無(wú)菌制劑，多劑量眼用制劑一般需在處方中加入抑菌劑，建議按照《中華人民共和國(guó)藥典》2015版的要求在處方開發(fā)過(guò)程中進(jìn)行抑菌效力試驗(yàn)，以確定處方中抑菌劑的用量。
2.3眼用制劑生物等效性評(píng)價(jià)的基本思路
對(duì)于藥物呈真溶液型存在的滴眼劑，原則上當(dāng)仿制產(chǎn)品與參比制劑的Q1/Q2一致，且Q3均一致時(shí)，即可提出豁免體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的申請(qǐng)。必要時(shí)，可通過(guò)非臨床研究、體外試驗(yàn)等技術(shù)方法來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)其等效性。
對(duì)于眼用軟膏劑、乳劑等半固體制劑，原則上可通過(guò)要求仿制制劑與參比制劑的Q1/Q2一致、Q3和體外釋放速率無(wú)明顯差異，來(lái)支持其豁免體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的訴求；同時(shí)建議進(jìn)一步通過(guò)非臨床研究來(lái)評(píng)價(jià)生物等效性。
非臨床研究可根據(jù)藥物的藥理作用建造相應(yīng)的動(dòng)物模型，通過(guò)評(píng)價(jià)仿制制劑和參比制劑的有效性和安全性及評(píng)價(jià)生物等效性。如果仿制制劑與參比制劑的Q1/Q2不一致，則建議通過(guò)制劑的物理和化學(xué)特性(如流變學(xué)、微觀形態(tài)學(xué))、體外釋放速率、非臨床對(duì)比研究、體外試驗(yàn)對(duì)比和/或體內(nèi)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)兩者的質(zhì)量和療效的一致性。
對(duì)于作用于眼表的混懸型滴眼劑，建議參考ICH主要成員國(guó)的相關(guān)指南要求，通過(guò)要求仿制制劑與參比制劑的Q1/Q2一致、Q3及體外釋放速率無(wú)明顯差異，并通過(guò)非臨床研究、體外試驗(yàn)等技術(shù)手段來(lái)評(píng)價(jià)生物等效的可能性，同時(shí)不排除要求開展臨床終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)的可能性。
對(duì)于吸收入眼內(nèi)部起效的混懸型滴眼劑，原則上需進(jìn)行PK試驗(yàn)或以臨床療效為終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)。對(duì)于慢性開角型青光眼或高眼壓癥的眼壓升高的混懸型滴眼劑，因體外試驗(yàn)難以間接評(píng)價(jià)體內(nèi)藥效，因此，一般需進(jìn)行臨床終點(diǎn)試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)生物等效性。
對(duì)于臨床終點(diǎn)試驗(yàn)難以評(píng)價(jià)生物等效性的情況，可比較仿制制劑與參比制劑臨床有效性的相似性，并同時(shí)結(jié)合臨床前的藥效藥理試驗(yàn)或物理和化學(xué)特性的等效性來(lái)評(píng)價(jià)等效性。
2.4其他
2.4.1類固醇皮質(zhì)激素類眼用制劑
對(duì)于類固醇皮質(zhì)類眼用制劑，因藥物自身特性，容易通過(guò)結(jié)膜吸收進(jìn)入房水和系統(tǒng)吸收，可通過(guò)以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)生物等效性，評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為房水中的藥物濃度。
2.4.2抗生素類眼用制劑[34]
對(duì)于抗生素類眼用制劑，如果藥學(xué)方面無(wú)法評(píng)價(jià)仿制制劑與參比制劑是否一致時(shí)，一般需對(duì)仿制制劑和參比制劑進(jìn)行非臨床試驗(yàn)、體外對(duì)比(即體外微生物殺死率)等試驗(yàn)來(lái)開展其一致性評(píng)價(jià)。
3小結(jié)
綜上，世界各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，因臨床局部使用的眼用制劑的劑型多樣、起效部位差異、藥物自身理化特性及作用機(jī)制的差別，其生物等效性的評(píng)價(jià)方法也分為多個(gè)層次，方法眾多，很難像口服固體制劑那樣統(tǒng)一以體內(nèi)BE作為判斷臨床生物等效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
調(diào)研顯示，目前可采用且廣泛接受的眼用制劑生物等效性的評(píng)價(jià)方法主要包括藥學(xué)的Q1，Q2和Q3研究、臨床終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)、動(dòng)物和人體藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)試驗(yàn)、體外抑菌效力試驗(yàn)等，需要根據(jù)藥物的治療特點(diǎn)和質(zhì)量特性酌情選擇合適的評(píng)價(jià)手段[本文由藥研公眾號(hào)整理，歡迎搜索關(guān)注]。
科學(xué)發(fā)展日新月異，未來(lái)研究者采用基于生理模型分析的體內(nèi)外藥物相關(guān)性預(yù)測(cè)等先進(jìn)技術(shù)手段，來(lái)對(duì)吸收不規(guī)律、劑量與療效關(guān)系難以線性確定的眼科藥物開展更深入的基礎(chǔ)性科學(xué)研究，以支持對(duì)復(fù)雜仿制藥的基于科學(xué)的技術(shù)審評(píng)。以上僅為個(gè)人觀點(diǎn)，供業(yè)界參考。
參考文獻(xiàn)：略
來(lái)源：中國(guó)新藥
