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本文以三種情形拋磚進行論述，歡迎參與討論以及提出意見包括反對意見以及進行相應的邏輯論述。

案例一

化合物為弱酸，溶解度呈pH依賴關系，設計的劑量規(guī)格為50mg，200mg。

pH 1.2 溶解度20ug/ml

pH 2.0 溶解度 100ug/ml

pH 4.0 溶解度 500ug/ml

pH 6.8 溶解度 1200ug/ml

無論是否是等比設計的處方，只要處方組成一致，原則上選取200mg劑量規(guī)格作為研究對象，暫定900ml作為溶出介質(zhì)體積。對比了5個處方A，B，C，D，E發(fā)現(xiàn)，在pH4.0介質(zhì)與pH6.8介質(zhì)中，溶出行為無顯著性差異；在pH1.2介質(zhì)中，溶出終點均無法達到75%以上（未加表面活性劑）。

于pH2.0介質(zhì)中，溶出行為包括溶出終點呈現(xiàn)了顯著性差異，如C處方15分鐘內(nèi)溶出值達到98%，而其它處方30分鐘時，溶出值低于80%，終極溶出測試也無法達到85%以上。

在此，可以初步看出，選擇的溶出測試條件對于不同的處方是有一定的區(qū)分力的；進入后續(xù)研究，采用PK（犬的藥代動力學試驗）確認下該處方是否是優(yōu)選處方/較優(yōu)處方。PK試驗結果確認后，可以初步認為選定的處方以及溶出條件的設置滿足IND申報的要求。而后，關注一下加速條件下放樣，包括包裝選擇，盡量規(guī)避穩(wěn)定性放樣后溶出曲線的顯著變化（下降，溶出終點的顯著降低等）。

案例二

化合物無顯著酸堿性官能團結構，溶解度呈非pH依賴關系，設計的劑量規(guī)格為0.125mg，0.5mg。

pH 1.2 溶解度0.02ug/ml

pH 4.0 溶解度 0.02ug/ml

pH 6.8 溶解度 0.02ug/ml

水中   溶解度 0.03ug/ml

無論是否是等比設計的處方，只要處方組成一致，原則上選取0.5mg劑量規(guī)格作為研究對象，暫定900ml作為溶出介質(zhì)體積。對比了5個處方A，B，C，D，E發(fā)現(xiàn)，在所有介質(zhì)中，加入0.05% SLS（使之溶解度滿足漏槽條件）后均未呈現(xiàn)顯著性差異。但是在PK試驗結果發(fā)現(xiàn)，口服吸收未達到預期。

進行調(diào)整，溶出介質(zhì)剔除表面活性劑組成，初步選擇pH1.2進行處方篩選。研究發(fā)現(xiàn)處方工藝III得到的產(chǎn)品，呈現(xiàn)了良好的溶出行為，且該介質(zhì)對于不同的處方工藝具備了良好的區(qū)分力；再用其它介質(zhì)對III進行表征，發(fā)現(xiàn)體外結果良好。分析原因：制劑采用了特殊的工藝如濕法研磨，使粒徑大幅度降低，溶解度得到了一個數(shù)量級的提升。再次進行PK試驗的檢驗，確認III的處方工藝為最優(yōu)。至此，該產(chǎn)品的溶出方法開發(fā)即告滿足現(xiàn)階段的需要。

案例三

化合物為弱酸，溶解度呈pH依賴關系，設計的劑量規(guī)格為12.5mg，50mg。

pH 1.2 溶解度0.1ug/ml

pH 2.0 溶解度 1ug/ml

pH 4.5 溶解度 4ug/ml

pH 6.8 溶解度 10ug/ml

無論是否是等比設計的處方，只要處方組成一致，原則上選取50mg劑量規(guī)格作為研究對象，暫定900ml作為溶出介質(zhì)體積。首選為ASD技術實現(xiàn)增溶促滲的目的。先進行了熱穩(wěn)定性研究，發(fā)現(xiàn)70C條件下，10分鐘即降解10%以上，預示著熱熔擠出技術可能有較大的穩(wěn)定性層面的風險。摸索后發(fā)現(xiàn)各條件包括不同的載體嘗試（不同的載體會有不同的共熔溫度），ASD（無定型固體分散體）的含量均有顯著下降，即使熱熔的時間只有短短的3分鐘。故考慮嘗試spraydry（噴霧干燥）技術。

化合物在如乙醇溶劑中有非常好的溶解度，達到了50mg/ml,此時進行傻瓜化的載體篩選。對比A，B，C，D，E五種載體輔料，按照載體：API 10:1,測試結果顯示D載體有著相對較好的性質(zhì)，故初步選定D載體進行優(yōu)化研究。最終確認6:1的比例足夠滿足需要。

至此，溶出方法的區(qū)分力層面已經(jīng)較為完善，需要考慮的是一個溶出方法準確性以及耐用性層面的問題。無定型的高能態(tài)是不穩(wěn)定的，屬于超溶狀態(tài)（遠遠超出正常、真實溶解度值），隨著時間的推移，在溶液中是會析出的。故在獲得溶出過濾待分析液的第一時間，需要與如甲醇或其它有機溶劑進行1:1的等比例稀釋，避免后續(xù)帶來分析測試的誤差。

此時，可以用PK的結果進行相應的檢驗，若檢驗通過，意味著符合現(xiàn)階段要求的溶出方法開發(fā)并建立好了。

另外：ASD的樣本是存在轉晶的風險的，XRD可以輔助進行判斷，靈敏度可能會不佳，假如精準的溶出測試可以輔助判斷轉晶的多少/比例，那可能是更好了。