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一般而言，新藥開發所經歷的幾個必經階段為：1）處方前研究；2）劑型選擇，即根據藥物的理化性質、臨床治療和應用的需要確定合適的劑型；3）處方研究，即根據API的理化性質、劑型特點，選擇適宜的輔料；4）工藝研究：根據劑型特點，結合理化性質和穩定性情況展開不同工藝的研究，并初步以溶出度作為篩選標準；5）劑型、處方、工藝逐一確定后，就要開始考慮包材的選擇，注意包材相容性的考察；6）最后的基本工作即質量研究和穩定性研究工作。

制劑的處方前研究是一個項目良好開端的重要前提，它為選擇劑型、處方工藝和質量控制提供重要依據，是開發安全、有效、穩定的藥物制劑的基礎。處方前研究（preformulation studies）系指在確定劑型、處方等制劑學工作以前對藥物性質進行一系列研究工作，研究對象：API；研究內容：API理化性質。具體的處方前研究內容包括：

藥物的物理性質：熔點、溶解度、分配系數、解離常數、晶型等；

藥物的化學性質：API化學結構、穩定性、與常用制劑輔料之間的原輔料相容性等

藥物的生物學性質：劑量、藥動學、藥效與藥動學參數之間的關系、胃腸道吸收情況等；

藥物的加工性質：結晶性、可壓性、流動性、粒徑、密度、外形、引濕性等；

與制劑緊密相關的關鍵原料屬性

（1）API的溶解性與BCS分類

BCS分類

影響藥物吸收的三大因素之一的溶出速率更多的取決于制劑產品本身，而API的溶解性和滲透性則是限制溶出的重要因素之一。對于BCSⅠ類藥物的吸收基本沒有限速步驟，因此，一般將此類藥物設計為在胃腸道中快速釋放的類型，口服固體速釋制劑，如膠囊、片劑等是此類藥物的常見制劑形式；BCSⅡ類藥物的限速步驟為溶出，因此提高藥物的溶出速度是此類藥物增加生物利用度的重要方面；BCSⅢ類藥物在體內吸收的限速步驟是其在胃腸道中的滲透性，理論上可通過增加滲透性增強劑（如脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等）來加強此類藥物的跨膜滲透，但是鑒于安全性和有效性因素考慮，臨床上更多的是將其制備成速釋制劑；BCSⅣ類藥物分子的限速步驟是其低溶解性和低滲透性，導致其在體內吸收極易受體內生理學方面的影響，這類藥物構建體內外相關性的可能性較低，它的開發與設計可參考BCSⅡ類藥物，但出于安全性考慮，在滲透性提高方面還是要慎重思量。

(2)API 粉體學性質

API原料藥的粉體學性質對片劑質量具有非常重要的影響，充分了解API的粉體學性質有助于我們更好的評價物料壓片的壓縮成型性的好壞，可以更好的指導片劑處方篩選、工藝改進等。API的粉體學評價內容包括：粒徑及分布、密度、流動性、可壓性、潤濕性等。對于BCSⅡ或Ⅳ類難溶性藥物而言，API的粒徑通常對制劑的關鍵質量屬性影響顯著，原料前處理的目的：將大團快打碎，便于混合和制粒；可以減小API粒徑，提高溶出度；可以掩味，提高藥物的穩定性……那其實最終的目標是提高制劑工藝的可操作性，提高藥物的穩定性和生物利用度。API原料粒徑處理方式主要也有以下幾種：a) 篩網過篩；b) 粉碎機粉碎；c) 氣流粉碎；d) 球磨機粉碎。

a) 手工篩網過篩

該方式是最簡單的手段，但僅可用于小試樣品制備和不同粒度分布的難溶性藥物的制備，不適合放大生產操作。主要用到的器具是不同目數的篩網。

b)  機械粉碎

機械粉碎，顧名思義就是借助外來機械力量，克服物料的內聚力，將大顆粒固體物料變為小顆粒甚至微粉粒的一種物料粉碎方式。粉碎過程中常用的外加力有：沖擊力（impact)、壓縮力（compression)、剪切力（cutting）、彎曲力（bending）、研磨力（rubbing）。一般研發實驗室常用機械粉碎儀器有：小型萬能粉碎機、Quadro 整粒機、錘式粉碎機等，當然，具體選擇哪種粉碎設備還是要根據API原料量的多少，而粉碎效果要根據物料的性質而定，所以要根據實際情況合理設計和選擇粉碎流程及粉碎機械方式。目前實驗室常用的機械粉碎機類型有：Quadro 整粒機、錘式粉碎機、小型萬能粉碎機。

1 ）Quadro 整粒機

用整粒機進行原料藥粉碎，一般用圓孔型篩網，而整粒一般用方孔型篩網，所對應的就是方刀。通過控制切刀轉速和篩網孔徑的搭配來達到預期的粉碎效果。

2）錘式粉碎機

錘式粉碎機設備主要有三部分構成：高速旋轉的軸上安裝有數個錘頭；機殼上裝有襯板；下部裝有篩網。工作原理：當物料加入粉碎機中，在錘頭的沖擊和剪切作用下以及被拋向襯板的撞擊等作用下物料被粉碎，符合粒徑要求的細粉通過篩網出料，而粗料則繼續循環粉碎直至達到粒徑要求。具體的粉碎力度主要取決于錘頭的形狀、大小、轉速以及篩網的孔徑來調節。但是需要注意一點的是：由于該粉碎機在粉碎過程中會產熱，所以對于熔點較低的物料，粉碎過程中可能受熱發粘堵塞篩網等情況。最好還是根據物料的性質選擇合適的粉碎機。

b)  氣流粉碎

氣流粉碎是一種利用高速氣流(300～500m/s)或過熱蒸汽(300～400℃)的能量使顆粒互相產生沖擊、碰撞和摩擦，從而導致顆粒粉碎的設備，典型結構有圓盤式氣流粉碎機和跑道式氣流粉碎機。主要調節的參數有：進料壓力（提供負壓，使得物料順利進入粉碎機腔室內；粉碎壓力（粉碎壓力的大小可直接決定粒徑分布），因此要根據物料的性質設置合適的參數范圍。

具體要選擇哪種粉碎方式，可以根據以下大概思路進行：采用不同粉碎方式：機械/氣流粉碎，獲得不同粒徑分布的原料，然后將其制成制劑，與參比制劑進行溶出曲線對比，根據溶出結果確定粒徑分布范圍，確定API的粉碎方式及粉碎參數。

例如：將非布司他原料經不同處理方式處理得到四種不同粒徑的粉末，粉末1 過80目篩；將粉末倒入粉碎機中分別粉碎10s和20s依次作為粉末2和粉末3；粉末4經氣流粉碎機處理。四種粉末的粒徑分布和溶出度測定結果顯示:經機械粉碎機和氣流粉碎所得的粒徑均顯著減小；且原料粉碎后制得得片劑，隨著D90的減小，相似因子f2逐漸增大，經20s機械粉碎的粉末3和氣流粉碎制得的粉末4所制備的片劑與原研參比制劑擬合度較高。為降低臨床試驗風險，獲得與原研品生物等效的制劑，非布司他原料粒徑應控制D90≤12μm。

2. 原輔料相容性

開發一個新的口服固體制劑項目，首當其沖要做的工作就是在詳細調研了解API理化性質、初步確定劑型的基礎之上，進行輔料的選擇和原輔料相容性工作，這是處方前研究階段最重要的一個考察環節。輔料相容性的研究主要是用于預測藥物在最終劑型中可能潛在的不相容性，同時為申報注冊法規文件所需的處方中輔料及其用量的選擇提供合理依據。而所謂的不相容性，可以定義為藥物與處方中一種或多種輔料發生不良相互作用，從而導致制劑在物理、化學、微生物學或治療性質方面的改變。評價物理相容性主要以：制劑外觀或顏色的變化、物理晶型的轉變、機械性能的損失等為指標；化學相容性主要以：有關物質、降解產物、含量等為指標，以藥物化學穩定性為核心；生物學穩定性主要以：有效性、毒性、過敏性等作為考察指標，以藥物安全性評價為核心。進行該項研究，可以降低用藥風險、、提前了解藥物的降解機理、了解藥物與輔料之間的相互作用，初步排查不相容的輔料。

一般而言輔料=非活性成分，是惰性的，但它也是具有功能基團的有機化合物，在制劑中可能發生化學反應，尤其是與API的活性基團發生發生反應。輔料影響藥物穩定性的途徑主要為：改變制劑中的水分、改變制劑中微環境的Ph值、直接與藥物發生反應或者直接成為了雜質來源、或在藥物降解中充當了催化劑等。

原輔料相容性試驗設計：分別取適量的API和輔料，混合混勻過篩然后分裝于西林瓶中。原輔料比例的選擇：可參照陽性藥處方，選擇若干種輔料，若輔料用量較大的，例如填充劑等，可按API：輔料=1：5或10的比例混合；若API與輔料用量接近，例如崩解劑等，可按API：輔料=1：1比例混合，若用量較小，例如潤滑劑硬脂酸鎂，可按API：輔料=10或20：1的比例混合。另外，需要取單獨的原料藥、輔料、空白輔料分別做平行對照試驗，置于同等試驗條件，以更好判別是API本身變化還是受輔料的影響干擾。放樣條件一般可設為高溫、高濕、光照等。重點考察項目主要有外觀形狀、含量和有關物質等。

例如西洛他唑片處方篩選將API與輔料混合方式如下：用量較大的輔料按API：輔料=1：5混合；用量較小的輔料按API：輔料=20：1混合，分別置于強光（4500Lx±500Lx）、高溫（60℃）、高濕（RH92.5±5%）條件下放置10d,有關物質檢測結果表明混合輔料無吸收峰。API和各輔料之間無相關反應，樣品中有關物質未發現明顯變化，因此西洛他唑所使用的輔料具有良好的相容性。

參考文獻

1.淺析BCS分類與制劑的聯系

2.物料的不同粉碎方式和粉碎機理的研究

3.非布司他不同粒度分布對其片劑體外溶出的影響

4.口服固體制劑原輔料相容性研究進展

5.西洛他唑片處方篩選及質量研究