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嘉峪檢測網 2021-05-07 14:18
今日，中國器審發布《微導管注冊技術審評指導原則（征求意見稿）》，全文如下
微導管注冊技術審評指導原則
（征求意見稿）
本指導原則旨在為審評機構對微導管注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為申請人進行微導管產品的注冊申報提供參考。
本指導原則系對微導管產品注冊申報資料的一般要求，申請人可依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。
本指導原則是對申請人和審評人員的技術指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的科學依據及相關資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著技術和監管科學的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行更新、修訂。
一、適用范圍
本指導原則適用于《醫療器械分類目錄》（2017年第104號）中分類編碼為03-13-26的微導管。
采用新型結構設計、新型作用機理的微導管，如可解脫微導管，可參考本指導原則中適用的部分。
其他血管內導引導管、藥械組合類微導管可參考本指導原則中適用的部分。
二、注冊單元劃分
微導管注冊單元劃分建議依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（2017年第187號）進行，并著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素，如：
1.單腔微導管和雙腔微導管宜劃分為不同的注冊單元。
2.可調彎微導管與不可調彎微導管宜劃分為不同的注冊單元。
3.微導管材料不同但不實質影響產品性能和安全有效時，可為同一注冊單元。
三、注冊申報資料要求
注冊申報資料應按照國家藥品監督管理局相關法規要求提供，尤其注意以下幾方面內容：
（一）綜述資料
1. 描述產品名稱的確定依據。參照《醫療器械通用名稱命名規則》、《醫療器械通用名稱命名指導原則》等相關文件規范產品通用名稱。以“微導管”作為核心詞，以結構特點、材料組成、使用部位等作為特征詞。
注意微導管與其他血管內導管的區別，微導管最大外徑一般不超過1mm（3Fr）。
2. 描述產品工作原理、各部件在產品中的功能、各組件連接方式（如適用）。
3. 結構組成
明確產品的結構組成（包括附件），并提供相應的結構圖示。在圖示中標識各部件的名稱、尺寸信息及測量位置。建議提供微導管軸向剖面圖和橫截面圖，針對微導管的典型位置（如雙腔等）提供放大細節圖。如管身采用多層結構設計，橫截面圖上宜體現多層結構；如管身不同節段材料不同或編織方式不同，軸向剖面圖上宜體現不同節段并標明各節段長度。對于表面有涂層的微導管，宜明確涂層的涂覆范圍并描述涂層的涂覆方式。
4. 組成材料
明確產品所有部件（包括附件）組成材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號（若有）、符合的材料標準（如適用）等基本信息，包括微導管表面的涂層及制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產品組成材料以列表的形式提供，并與產品結構圖示中標識的部件一一對應。若產品組成材料為混合物，明確各組分及其比例。對于采用分層/分段結構設計的，逐層/逐段分別進行描述組成材料。若為首次應用于人體的新材料，應明確標注。
對于與人體直接或間接接觸的材料，提供材料供應商的資質證明、雙方簽訂的采購協議或同類證明文件，并提供入廠質控標準及入廠檢驗報告，應能表明材質信息，必要時提供材質證明。材料信息應在注冊申報文件中描述一致。
5. 明確產品型號/規格的表述方式、劃分依據以及各型號/規格間的異同點，可采用圖片、圖表等形式對不同型號/規格產品的結構組成、產品特征等加以描述。
6. 包裝說明
說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。建議提供產品初包裝結構示意圖和/或照片，明確初包裝材料，標明初包裝尺寸，并明確與產品一起銷售的配件（如沖洗針、塑形桿等）及其包裝情況。
7. 適用范圍和禁忌癥
明確產品適用范圍，特別是作用部位，如外周血管、神經血管等；明確目標用戶應當具備的技能/知識/培訓；說明預期與申報產品組合使用的器械，如兼容導絲、導引導管等。
明確預期使用環境、適用人群信息。說明該產品禁忌應用的疾病、作用部位、人群（如適用）等。
8. 參考的同類產品或前代產品的情況
提供參考的已上市同類產品或前代產品（如有）的信息，闡述申報產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。以對比表形式，說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標以及適用范圍等方面的異同，必要時可結合圖片、圖表進行說明。如與參考產品存在差異，宜結合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要進行額外的、特殊的安全有效性評價。
（二）研究資料
1. 產品性能研究
（1）說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準并不低于強制性國家/行業標準要求。對于自建方法，宜提供相應的依據和/或方法學驗證資料。
（2）提供性能研究資料。性能研究宜采用終產品，選擇典型型號/規格，研究項目所用樣品數量宜適當，同時結合風險和傷害情況確定數量，適用時對驗證結果進行統計學分析。如受實驗條件等因素影響，未使用終產品時，需提供合理性分析，確認未對實驗結果及結論產生影響。
對于微導管，可能存在泄漏、破裂、斷裂、彎折、扭結、顯影性差、與配合使用器械兼容性差、尖端損壞、涂層脫落等風險。因此，性能研究項目宜考慮但不限于表1所列項目。對于表1列舉的項目中，如有不適用項，亦應說明具體理由。對于可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標以及質量控制相關的其他指標，應將其列入產品技術要求。
表1
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序號 |
建議開展的性能研究項目 |
是否建議列入產品技術要求 |
備注 |
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|---|---|---|---|---|
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外觀/外表面 |
是 |
/ |
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尺寸 |
微導管外徑 |
是 |
1.若微導管各段直徑不同，建議逐段分別進行尺寸表征，在產品技術要求中描述近端、遠端外徑尺寸信息，并在性能指標中制定最大外徑要求。 2.若微導管截面非圓形，建議對最大外徑進行研究。 |
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微導管有效長度 |
是 |
/ |
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與導絲的兼容性 |
是 |
可用微導管內徑表征 |
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與其他器械（如彈簧圈、支架等）兼容性（如適用） |
/ |
如配合使用器械可重復回收，建議額外對配合使用器械多次回收后微導管的頭端狀態進行研究 |
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與輸送液體相容性（如適用） |
/ |
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耐腐蝕性（如適用） |
是 |
若產品無外露金屬，該性能不適用。 |
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射線可探測性 |
是 |
/ |
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座 |
是 |
/ |
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水合性 |
/ |
1.在性能研究中明確水合性實驗浸泡時長，并提供支持性資料證明其合理性。建議浸泡時長至少2小時。 2.在產品技術要求中描述產品為水合性導管或非水合性導管。 |
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無泄漏 |
是 |
/ |
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峰值拉力 |
微導管管身峰值拉力 |
是 |
1.YY0285.1未規定外徑小于0.55mm導管的峰值拉力，申請人宜依據風險分析給出限定值并進行研究。 2.峰值拉力的檢測方法中宜明確具體的浸泡時長。 |
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微導管與座連接處的峰值拉力 |
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頭端峰值拉力 |
/ |
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頭端與管身連接處的峰值拉力 |
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末端頭端 |
是 |
/ |
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側孔（如適用） |
是 |
/ |
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流量（如適用） |
是 |
產品用于向血管系統中注入藥物制劑、栓塞材料等，如需控制流量，宜對流量進行研究。若YY0285.1中的流量測試方法不適用時，申請人宜根據產品實際使用情況測定。 |
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動力注射（如適用） |
是 |
產品用于向血管系統中注入造影劑、藥物制劑、栓塞材料等，采用高壓注射裝置注射時，應開展動力注射研究。 |
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不溶性微粒 |
是 |
1.可采用YY/T 1556中微粒污染指數法，也可以采用中國藥典中不溶性微粒檢查法。采用不溶性微粒檢查法時，建議增加不能出現的微粒粒徑上限要求，且應證明微粒粒徑上限要求的合理性。 2.注意取樣部位應為與血液接觸的所有表面。 |
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容積（如適用） |
/ |
產品用于向血管系統中注入如藥物制劑、栓塞材料時,宜開展微導管容積研究。 |
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涂層（如適用） |
/ |
若產品表面有涂層，建議對涂層進行研究，如涂層潤滑性、完整性等。 |
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模擬使用 |
/ |
1.在符合臨床使用需求的最差血管模型中，評價微導管的如下性能：推送性能、追蹤性能、扭轉性能（如適用）、回撤性能、抗彎折性能、抗扭結性能。 2.血管模型的選擇應與預期使用部位相符。 3. 若產品表面有涂層，建議模擬使用后評價涂層完整性。 |
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頭端可塑形性及形狀保持（如適用） |
/ |
對于使用前由臨床醫生進行頭端塑形的微導管，宜開展頭端可塑形性及形狀保持研究。若頭端可多次塑形，宜開展塑形次數研究。 |
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頭端形狀及形狀保持（如適用） |
/ |
對于頭端已塑形的微導管，宜開展頭端塑形形狀及形狀保持研究。若頭端可再塑形，宜開展相關研究。 |
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化學性能 |
化學物質殘留量(如適用) |
是 |
針對終產品中可能存在的有害化學物質，如生產工藝中引入的添加劑、材料單體等預期對人體有嚴重危害而需嚴格控制的化學物質 |
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重金屬 |
是 |
注意單獨制定鎘含量
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其他 |
是 |
1.適當時可考慮pH、蒸發殘渣、還原物質、紫外吸光度。 2.若涂層材料導致某項化學性能結果異常時，建議對無涂層產品進行測試，確認其化學性能是否可接受，同時結合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數據，綜合評價。若涂層可安全用于人體，且無涂層產品化學性能結果正常，可不在產品技術要求中制訂該項化學性能。 |
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環氧乙烷殘留量（如適用） |
是 |
/ |
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2-氯乙醇（如適用） |
/ |
/ |
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無菌 |
是 |
/ |
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細菌內毒素 |
是 |
/ |
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與產品配套提供的附件性能 （如有） |
是 |
/ |
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申請人應根據具體產品特性，考慮需增加的性能研究項目，如可調彎微導管，宜開展調彎疲勞等相關性能研究；如微導管使用時具有特定位置要求，建議同時研究與其他器械配合使用時在靶部位保持位置的能力（不移位）。
性能研究資料至少包括以下內容：
研究項目、接受標準、選擇的型號/規格、樣品數量建議列表明確。
2. 生物相容性評價研究
終產品中預期與人體直接或間接接觸的部分，均需要進行生物相容性評價。
微導管屬于與循環血液短期接觸的外部接入器械，目前根據GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準，需考慮的生物相容性風險一般為：熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、溶血、凝血（PTT）、血栓形成等。對于首次應用于醫療器械的新材料，宜提供該材料適合用于人體安全性的相關研究資料，評價生物學風險。
若生物學評價確定需要開展生物學試驗的，注意生物學試驗報告需明確試驗樣品取樣部位以及制備過程，如不與人體接觸的應力釋放管等部件不宜包含在取樣中。生物學試驗結果出現異常時，需對生物學風險來源進行確認，并結合原材料控制、生產工藝、預期用途及材料臨床應用史、作用機理等因素綜合評價生物學風險是否可接受。
3. 生物安全性研究
若產品中含有動物源性材料，需參照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》（2017年修訂版）提交相關生物安全性研究資料。
產品含有肝素時，肝素原材料中過硫酸軟骨素不得檢出，肝素物種來源為反芻動物（牛、羊）的需按照國食藥監械[2006]407號《關于含有牛、羊源性材料醫療器械注冊有關事宜的公告》要求執行。
4. 滅菌工藝研究
明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。微導管的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。參考GB 18279《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷》系列標準、GB 18280《醫療保健產品滅菌 輻射》系列標準等，提供滅菌確認報告。若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的具體處理措施，參考GB/T 16886.7《醫療器械生物學評價第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量》等，明確各殘留物（如環氧乙烷、2-氯乙醇等）殘留量接受標準及其確定依據，并提供相關研究資料。
5. 產品有效期和包裝研究
可參考《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》對微導管貨架有效期和包裝完整性進行研究。
貨架有效期的驗證試驗通常可分為加速穩定性試驗和實時穩定性試驗。若注冊申報時僅完成加速穩定性研究，分析產品是否適用于加速老化，若適用，可采用加速老化研究資料作為貨架有效期的支持性資料。對于由尼龍、Pebax等熱穩定性較好材料制成的產品，一般可采取加速穩定性試驗支持產品注冊，需同步開展實時穩定性試驗。老化方案和報告中宜明確具體老化條件，如實時老化溫度、溫度、時間；加速老化溫度、濕度、環境溫度、時間等。提供老化方案中驗證項目、驗證方法及接受標準、取樣時間點及各項目樣品數量的確定依據和相關研究資料。
貨架有效期驗證項目包括產品自身性能和包裝系統性能兩方面。產品自身性能驗證需選擇與微導管貨架有效期密切相關的物理、化學項目，包括使用性能。涉及產品生物相容性可能發生改變的產品，需進行生物學評價。包裝系統性能驗證包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等。根據適用情況可選擇目力檢測包裝密封完整性、染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏、氣泡法測定軟性包裝泄漏、軟性屏障材料密封強度、無約束包裝抗內壓破壞、微生物屏障等試驗。
產品包裝完整性除考慮儲存條件外，還需考慮運輸條件，根據適用情況可選擇人工搬運、堆碼、振動、低氣壓、集中沖擊等模擬運輸試驗驗證包裝系統性能。
6. 臨床前動物實驗
參照《醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物實驗。該類產品一般不需要進行動物實驗研究。
（三）生產制造信息
明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和/或特殊過程，并闡明其過程控制點。
明確生產過程中各種加工助劑的使用情況（如清洗液等）及對各種雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。
提交研制、生產場地的相關信息。有多個研制、生產場地時，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。
（四）臨床評價資料
申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求提交相關臨床評價資料。對于符合《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）下分類編碼為03-13-26的微導管，申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料以及申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊的醫療器械的對比說明，針對對比資料中的差異部分，宜提交相關支持性資料證明申報產品與《目錄》所述的產品具有等同性。
對于申報產品主體材料（包括商品名/牌號）、主體結構與《目錄》中已獲準境內注冊的產品存在差異時，建議在符合臨床使用需求的最差血管模型中開展模擬使用對比驗證，提供血管模型的選擇依據，對推送力進行定量研究；定性研究項目宜建立合理的評分標準。
對于不屬于《目錄》描述范圍的產品，申請人宜選擇其他臨床評價路徑進行評價。
（五）產品風險分析資料
根據YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，對產品的原材料、生產、運輸、貯存、使用等生命周期各個環節實施風險管理。從能量危害（若涉及）、生物學和化學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效/老化引起的危害等方面進行風險分析，針對各項風險采取應對措施，對風險控制措施的實施進行驗證，評定剩余風險的可接受性。
（六）產品技術要求
產品技術要求應參考YY0285.1《一次性使用無菌血管內導管第1部分通用要求》等相關標準，結合產品設計特征及臨床應用來制訂，同時還需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求。
1. 產品型號/規格及其劃分說明
明確產品型號/規格，闡明各型號/規格間的區別及劃分說明，型號/規格的表述應在全文保持一致。
2. 性能指標
性能指標應不低于產品適用的強制性國家標準/行業標準。產品性能指標可參考表1制定，如有不適用條款，申請人應在申報資料中說明理由。如產品有特定設計，申請人還應根據產品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產品技術要求。若有隨微導管一起提供的配件，無論配件是否已取得醫療器械注冊證，均需將配件的性能指標制定在產品技術要求中。
3. 檢驗方法
產品的檢驗方法應根據技術性能指標設定，檢驗方法宜優先采用國家標準/行業標準中的方法。對于相關國家標準/行業標準中不適用的條款，應說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法必要時可以附錄形式采用相應圖示進行說明。
4.附錄
建議申請人以資料性附錄形式提供產品的結構圖示及制造材料信息。
（七）產品檢驗報告
提供檢驗樣品型號/規格的選擇依據。所檢驗型號/規格應是能夠代表本注冊單元內其他型號/規格的典型產品。若一個型號/規格不能覆蓋，除選擇典型型號/規格進行全性能檢驗外，還應選擇其他型號/規格產品進行差異性檢驗。注意典型型號/規格不一定是臨床常用型號/規格。
（八）產品說明書和最小銷售單元的標簽樣稿
產品說明書、標簽樣稿內容除需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求外，還需符合YY 0285.1《血管內導管一次性使用無菌導管第1部分通用要求》中的相關規定。說明書中關于產品性能特征的描述不應超出研究資料及產品技術要求，不得含有未經驗證的夸大宣傳的相關描述。
型號/規格的表述應與產品技術要求保持一致。
若產品適用范圍包括用于向血管系統中注入如造影劑、如藥物制劑、栓塞材料等，不用于動力注射時，警示“請勿使用高壓注射裝置”；可用于動力注射的，根據動力注射研究結果在說明書中明確最大爆破壓力。
產品與某些有機溶劑不兼容時，需警示，如DMSO等。
儲存和運輸條件不應超出產品貨架有效期驗證范圍。
含增塑劑的，在說明書中警示如“該產品含有增塑劑（明確具體名稱）”。
五、參考資料
六、起草單位
本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心起草并負責解釋。
來源：中國器審
