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嘉峪檢測網 2021-07-07 23:15
前面的文章中，小編已經大致的介紹了一些有關于環糊精包合物的知識，包括環糊精的結構、環糊精的增溶機制等。
今天我們就接著前面的文章，進一步來學習一下環糊精包合物在藥物增溶中的作用以及該技術在藥物研發中的實際應用案例。
環糊精是一種用途廣泛的功能性輔料，可以通過與難溶性藥物的相互作用，增加后者的溶解度，并提高生物利用度。
由于環糊精可以提高難溶性藥物溶解度，并且能夠提高藥物穩定性，目前已經有很多款基于環糊精的藥物上市。
環糊精的化學結構及性質
環糊精是來源于淀粉的環狀寡糖，含有六個(αCD)、七個(βCD)、八個(γCD)、九個(δCD)、十個(εCD)或更多(α-1,4)-連接的α-D-吡喃葡萄糖單元。
如果我們單純從天然的環糊精含有的基團來看，或許會認為天然的環糊精會具有較高的溶解度，因為天然的環糊精外表面具有較多的羥基。
但是實際上天然的環糊精溶解度很差，這是由晶格中相對較強的分子內氫鍵造成的。
天然環糊精任何形成氫鍵的羥基被取代，即使是被親脂性基團取代，都可以導致其水溶性的顯著提高，基于這種情況，目前開發出許多環糊精的衍生物，如α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精等。
由于葡萄糖單元的椅子構象，環糊精的形狀像一個截短的錐體，羥基朝向外部，由于這種構象，環糊精含有親脂性中心空腔和親水性外表面，它們中央腔的微環境是相對非極性和親脂性的。
目前應用的大部分環糊精衍生物都是由β-環糊精合成的。合適的化學修飾可形成無定形的或部分結晶的環糊精衍生物，其具有高水溶性，并且能顯著降低對胃腸道的毒性，這是由取代基團所決定的。目前最受關注的環糊精衍生物為羥丙基-β-環糊精（HP-β-CD）以及磺丁基醚-β-環糊精（SBE-β-CD）。
環糊精類型
|
環糊精類型 |
分子量（Da） |
25℃時水中溶解度（mg/ml） |
|
α-環糊精 |
972 |
14.5 |
|
β-環糊精 |
1135 |
18.5 |
|
γ-環糊精 |
1297 |
232 |
|
羥丙基-β-環糊精 |
1400 |
＞600 |
|
部分甲基化-β-環糊精 |
1312 |
＞500 |
|
磺丁基醚-β-環糊精 |
2163 |
＞500 |
表1 各環糊精分子量及溶解度
圖1 天然α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精性質
環糊精毒理學
環糊精分子量從1000~2000道爾頓不等，并且是親水的，含有大量的氫供體和受體，因此不能以完整的形式被胃腸道吸收。
天然的γ-環糊精可以被唾液和胰腺淀粉酶水解，α-環糊精與β-環糊精不可以被唾液和胰腺淀粉酶水解，但是α-環糊精與β-環糊精可以被腸道菌群發酵。
α-環糊精可用于注射液以及片劑中，一般來說，口服α-環糊精耐受性良好，一般不會產生明顯的副作用。α-環糊精只有很小的一部分被胃腸道吸收，大部分以原形從尿液中排除。
β-環糊精可用于口服給藥、口腔給藥以及直腸給藥。由于β-環糊精的水溶性較差，并且具有一定的不良反應，如腎毒性，不能通過非胃腸道形式給藥，但是β-環糊精口服是無毒的，所以一般都用于口服給藥。
γ-環糊精的代謝與淀粉比較類似，口服后僅僅非常少量的γ-環糊精從胃腸道中被完整吸收，而靜脈注射后大部分以原形從尿液中排除。
親水性環糊精有羥丙基-β-環糊精（HP-β-CD）以及磺丁基醚-β-環糊精（SBE-β-CD），在低至中等口服劑量和靜脈注射下被認為是無毒性的。相比于β-環糊精，羥丙基-β-環糊精水溶性更好、毒性更低。目前羥丙基-β-環糊精已經被證明在人體中耐受性良好，主要的不良反應就是腹瀉的發生率增加。
環糊精提高藥物溶解度方法
每種用于改善藥物溶解度的技術都有其優點和缺點。其中，絡合技術被更精確地用于改善水溶性差的藥物的溶解度和溶出度。
絡合通常被定義為底物和配體形成新的可逆的復合物。根據化學鍵的類型，絡合物通常可以分為兩類，即配位絡合物和分子絡合物。
配位絡合物是由配位鍵形成的，在配位鍵中，一對電子在某種程度上從一個界面轉移到另一個界面。例如，一般金屬離子與堿之間形成金屬離子配位絡合物。
分子絡合物是由底物和配體之間的非共價相互作用形成的。這一類包括小分子-小分子復合物、小分子-大分子物種、二聚體以及包合物等。
本篇文章重點介紹一下環糊精包合物在改善藥物溶解度方面的潛力。
圖2 藥物在環糊精疏水腔內的絡合作用
什么條件下可以使用環糊精包合技術
為了提高速釋口服劑型藥物的溶解度和溶出度，我們可選擇多種技術進行藥物增溶，那么什么條件下我們可以選擇環糊精包合技術呢？
當滿足以下兩點要求時，我們可以考慮使用環糊精絡合技術進行藥物的增溶。
（1）包合物在胃腸道中溶出速率不受限
第一點藥物就是藥物-環糊精包合物在胃腸道中的水溶性必須是足夠的，防止藥物-環糊精包合物在胃腸道中的溶出速率受限。
因此，對于水溶性小于0.1~0.05mg/ml的藥物，我們可以選擇該方法進行增溶。因為根據BCS分類規定，速釋口服劑型的最大劑量與溶解度比必須低于約250毫升（因為人體內胃液腸液總體積大約為250毫升），水溶性大于0.1~0.05 mg/ml的藥物在口服后一般不會表現出溶出速率限制藥物的吸收這樣的問題。
因此，Ⅱ類（高溶解度-低滲透性）和Ⅳ類（低溶解度-低滲透性）藥物最適合用環糊精包合的方法提高藥物溶解度。
環糊精包合技術一般只適用于高效力的藥物，因為如果藥物的效力過低，那么藥物的劑量就會較大，再加上環糊精以及其余的輔料，就會導致整個的口服片劑重量過大，不利于病人的吞服。
對藥物的選擇要求
（1）藥物的熔點應該在250℃以下，否則藥物分子間的內聚力太強。
（2）藥物分子組成應小于5個稠環（芳香環的一種，兩個環共用兩個碳原子），否則可能太大。
（3）極性應該小于水的極性。
（4）其分子量應在100~400之間，如果藥物分子量很小，則復合物的藥物含量太低。但是如果藥物分子過大，藥物和環糊精則可能不適合1:1的比例，因此可能需要1:2、1:3等比例。
藥物與環糊精包合物的形成很大程度上取決于化合物的尺寸與環糊精空腔的尺寸的相容性。然而，包合物的穩定性也取決于藥物分子的其他性質，如極性。
由于很多藥物通常是大分子，因此通常觀察到包合物只有藥物某些基團或側鏈滲入碳水化合物通道中，并沒有完全進入中心空腔。
當藥物分子太大而無法在一個空腔中找到完全的容納空間時，就可能形成1:2包合物。
包合物的穩定性與取代基的疏水性成正比，因此，甲基或乙基取代基將增加穩定性。
制備環糊精包合物的方法
制備環糊精包合物具有以下幾種方法，絡合效率取決于形成的絡合物的性質和制備方法。
（1）溶劑揮發法
該方法將藥物和環糊精溶解在共同的溶劑中，在真空條件下將溶劑揮發，從而得到藥物-環糊精包合物固體粉末。
（2）物理混合法
物理混合法就是將藥物與環糊精通過機械研磨的方法將兩者混合到一起，然后根據自己的需要，過一定數目的篩子。實驗室規模可在研缽中進行制備，在大生產中，一般通過制粒機將藥物與環糊精混合物進行混合壓制，從而得到包合物。
（3）捏合法
捏合法就是先用少量的水或乙醇將環糊精制備成糊狀，然后將藥物加入到糊狀物中，揉捏一定的時間。然后將捏合物烘干，烘干后根據自己的需求對其過篩處理。實驗室的捏合可利用研缽和杵來完成，大規模的捏合需要使用擠出機等大型儀器。
（4）共沉淀技術
共沉淀技術中，一般需要先制備環糊精飽和水溶液，然后將藥物加入溶液中，磁力攪拌，隨后會有沉淀物析出，形成的沉淀物通過真空過濾分離，并在室溫下干燥，即得到包合物。
對于水溶性的藥物，可直接投藥，而對于難溶性藥物，一般先將藥物溶解在少量的介質中，然后才進行投料。
該方法由于產率低，并且使用有機試劑風險大，所以大生產中很少使用。
（5）研磨法
通過機械對藥物和環糊精混合物進行研磨，可以制備二元的環糊精包合物。
（6）噴霧干燥法
在制藥行業中，噴霧干燥是一種從液相中獲得干粉的常用技術。
該方法中，藥物-環糊精混合物溶液被霧化，然后產生的噴霧進入熱空氣，從而得到干燥的環糊精包合物。
該技術在形成絡合物方面具有很高的效率。此外，用這種方法得到的產品具有更均勻的大小和多孔的顆粒，從而進一步提高了藥物的溶解度。
（7）冷凍干燥法
通過冷凍干燥技術，可獲得多孔的、外形疏松的包合物粉末，使用該方法制備的環糊精包合物溶解性較好。
該技術一般先將藥物-環糊精溶液在-30至-40℃下預凍，然后減壓，通過升華將其干燥，從而獲得環糊精包合物粉末。
使用冷凍干燥法可以成功將不耐熱藥物與環糊精制成包合物，但是該技術的局限性在于它耗時較長，而且獲得的產品流動性較差。
環糊精包合物的鑒定
（1）差示掃描量熱法
差示掃描量熱法(DSC)目前經常用來鑒定包合物常用的技術。
藥物的熔點通常由于絡合作用而發生改變，所以當形成環糊精包合物時，包合物熔點相對于藥物可能會發生一定的變化，或者由于無定形而沒有熔點。
在DSC中，相互作用表現包括吸熱峰的消失、新峰的出現以及峰位置的變化等。
（2）X射線衍射法
X射線衍射也是鑒定包合物常用的技術。
原理是各晶體物質在相同的角度具有不同的晶面間距，從而顯示了不同的衍射峰。所以，若是所制備的粉末出現了藥物和環糊精原本沒有的衍射峰，就證明形成了藥物-環糊精包合物。
環糊精包合物的優勢
隨著環糊精絡合技術的發展與使用，幾乎每種劑型都有可能通過環糊精包合技術進行一定的改良。
環糊精包合物已被證明可以改善一些途徑給藥的生物利用度，如眼部、外用、鼻腔和直腸途徑。
環糊精絡合物對提高Ⅱ類及IV類藥物的溶解度和穩定性還具有一定的作用，如在格列本脲、格列美脲、尼美舒利等藥物中就使用了環糊精包合技術，從而提高了藥物溶解度或穩定性。
環糊精包合物能夠提高藥物的生物利用度，主要是由于提高了藥物的溶出度和溶出速率。
除了上述所說的優勢外，環糊精包合物也可能改變藥物吸收部位的脂質屏障，從而增強藥物的吸收。
環糊精包合物對脂質屏障的這種作用可以歸因于環糊精包合物與細胞膜的成分（如膽固醇、磷脂酰膽堿和蛋白質）形成復合物，從而改變了脂質屏障。
環糊精包合物的另一個優勢就是通過包合作用改善了藥物的化學穩定性，一些藥物包合后，藥物的氧化、光解以及水解等反應明顯減弱。
（1）固體制劑中的優勢
環糊精包合物能通過提高難溶性藥物的溶解度或溶出度，改善其口服制劑的生物利用度；通過抑制或阻止晶體生長，可以提高亞穩態晶型或無定形藥物的物理穩定性；通過提高分散性和流動性，可以保證即使少量的藥物也可以在制劑中分布均勻；由于穩定性提高，可以延長藥物的貨架期。
（2）液體制劑
可以改善藥物在水中的溶解度或穩定性。
（3）混懸劑和乳劑
可以提高分散系統的物理穩定性，環糊精包合物的保護層可以抑制混懸劑和乳劑的相變。
（4）半固體制劑
通過促進藥物從軟膏或栓劑中的釋放來提高藥物的生物利用度；親水性環糊精包合物可以提高油性基質及油包水型基質的吸水能力。
（5）注射制劑
可以提高藥物在水中的溶解度或穩定性；可以減少藥物引起的溶血和肌肉組織損傷。
環糊精包合物的局限性
環糊精包合物雖然具有很多優點，但同時也有一些缺點限制了該技術的使用。
首先，藥物與環糊精必須能夠形成絡合物，對于溶解度非常有限的藥物來說，溶解度提高以后可能還是非常有限的。
第二個限制是，對于一些環糊精絡合物，體系的稀釋可能導致沉淀產生。
第三，環糊精與藥物可能存在潛在的毒性問題，可能會增加產品開發過程的復雜性和成本。
最后，絡合效率往往比較低，因此通常需要相對大量的環糊精才能達到理想的增溶效果。
環糊精包合技術也是目前主要的藥物增溶技術之一，當遇到難溶性藥物時，可思考一下，我們的藥物是否可以通過環糊精包合物技術提高溶解度。
來源：銘研醫藥
