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摘要：目的 介紹美國《經過治療等效性評價批準的藥品目錄》（簡稱“美國藥品橙皮書”）下治療等效性評價代碼的基本情況，為我國仿制藥一致性評價工作提供借鑒。方法 通過研究美國藥品橙皮書治療等效性評價背景、編碼規則和意義，結合我國藥品監管實際情況，提出完善我國《中國上市藥品目錄集》（后更名為《新批準上市以及通過仿制藥質量和療效一致性評價的化學藥品目錄集》，簡稱“中國藥品橙皮書”）治療等效性評價代碼建設的意見。結果和結論 治療等效性評價代碼的設置將為藥品監管機構、醫療機構、公眾帶來極大便利，在中國藥品橙皮書中標記藥品的治療等效性評價代碼既有必要性，也有可能性。我國藥品監管機構應從藥品治療等效性評價工作實際出發，借鑒國外經驗，建立符合我國國情的治療等效性評價代碼編寫規則和程序。

治療等效性評價代碼（therapeutic equivalence evaluations code，簡稱“TE 代碼”）源于美國《經過治療等效性評價批準的藥品目錄》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，簡稱“美國藥品橙皮書”），評價主體是仿制藥，目的是讓使用者快速了解某一個仿制藥是否與原研藥品具有治療等效，從而幫助醫生和藥劑師在臨床上根據治療等效性評價代碼（TE 代碼）決定是否可用仿制藥替代原研藥[1]。目前中美兩國的仿制藥治療等效性評價都要求仿制藥品兼具藥學等效與生物等效。在美國，經過美國食品藥品監督管理局（FDA）治療等效性評價的藥品收載于美國藥品橙皮書中，供醫生和藥劑師在選擇藥品時參考，以達到降低藥品費用的目的[2]。在中國，《中國上市藥品目錄集》（后更名為《新批準上市以及通過仿制藥質量和療效一致性評價的化學藥品目錄集》，簡稱“中國藥品橙皮書”）收載的仿制藥均為按化學藥品新注冊分類批準上市的仿制藥或通過質量和療效一致性評價的仿制藥，根據評價標準這2 類仿制藥均應與參比制劑質量和療效一致。借鑒美國藥品橙皮書中的TE 代碼設置，中國藥品橙皮書早期上線時也設置了TE 代碼標記，但因對TE 代碼的研究不夠系統和深入，中國藥品橙皮書前期設計的TE 代碼標記規則不夠清晰，且因部分參比制劑并未在中國境內上市等現實情況，管理部門在實際工作中難以對TE 代碼進行準確標記，為保障中國藥品橙皮書收載信息的準確性，當前的中國藥品橙皮書數據庫中暫不再體現TE 代碼信息，在進一步研究明確我國藥品TE 代碼標記規則和程序前，中國藥品橙皮書管理機構已暫停具體藥品的TE 代碼信息標記工作。為完善中國藥品橙皮書TE 代碼建設工作，本研究擬通過研究美國藥品橙皮書治療等效性評價背景、編碼規則和意義，結合我國藥品監管實際情況，針對性地提出完善中國藥品橙皮書TE 代碼建設的建議。

1 美國藥品橙皮書TE 代碼介紹

1.1 美國藥品橙皮書發布背景

20世紀70年代，為控制醫療費用，美國多州通過了鼓勵仿制藥替代的法律法規，出臺了一系列藥品替代目錄（包括替代目錄和禁止替代目錄）。在此背景下，各州向FDA 提出出臺替代目錄的請求，FDA 認識到若基于各州的不同要求為每個州出具個性化目錄，不如在同樣的標準下出具適用于各州使用的統一藥品替代目錄。因此，1980年10月，FDA發布了美國藥品橙皮書（第1版）[2-3]。

1.2 美國開展治療等效性評價背景

1938 年，美國國會通過《聯邦食品、藥品與化妝品法案》（Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C），要求新藥上市前必須經過安全性試驗，藥品制造商在提交新藥申請時應一并把試驗結果提交給FDA 進行審查。

1962年，美國國會通過《科夫沃- 哈里斯修正案》（Kefauver-harris Amendments，簡稱“KH 修正案”），規定藥品上市前其制造商必須向FDA提供證明該藥品安全性和有效性的數據, 該法案同時要求FDA應對其在1938年至1962 年批準的認為安全的藥品開展回顧性分析以評價其有效性[4-5]。由KH 修正案引出的藥品有效性評價整個過程稱為美國藥物有效性評價（Drug Efficacy Study Implementation, DESI），該項目不僅提升了原研新藥質量水平，也將仿制藥一致性的評價水平由簡單的“化學成分類似”升級為“生物等效”，為仿制藥治療等效性評價的開展提供了基礎[6-7]。

1979年，FDA 在聯邦公報上發表了開展仿制藥治療等效性評價政策的背景介紹，FDA 認為提供治療等同藥物（therapeutic equivalents）清單，將有助保障公眾健康[2]。FDA在評價藥品的安全性、有效性等方面具有專業知識和經驗，可以最大限度地減少醫生、藥劑師或藥品采購官員在選擇藥品時可能出現的公共衛生問題[8]。

1.3 治療等同藥物定義

根據美國藥品橙皮書（第41 版）中關于治療等效性的定義，將同時符合以下標準的藥品歸類為治療等同藥物[9]：①基于安全性、有效性批準；②是治療等同藥物，即在相同的劑型和給藥途徑中含有同量同種活性藥物成分，或符合藥典規定以及適用的強度、質量、純度和特性標準；③符合可接受的體外標準的同時，不存在已知或者潛在的生物等效性問題；④說明書信息充分；⑤按照《藥品生產質量管理規范》要求進行生產。

FDA認為，如果藥物產品符合上述標準，即使在某些其他特征（如外形、包裝、賦形劑和標簽等）方面可能存在不同，在治療上也是等同的。經批準的具有治療等效性的多來源處方藥在實際使用中可互換。

1.4 治療等效性評價代碼編碼規則

美國藥品橙皮書為多來源的處方藥分配了TE代碼。TE代碼最初設計是為了讓用戶快速確定該機構是否已將特定批準產品（如批準藥物的特定強度）評價為與其他治療等同藥物治療等同，并在FDA 評價的基礎上提供額外信息。除某些例外情況〔如對某些505（b）（2）申請的治療等效性評價〕，治療等效性評價日期與批準日期相同[10]。

根據美國第41版藥品橙皮書，TE 代碼由雙字母編碼構成，編碼的第1個字母用于讓使用者確定某一特定批準產品是否被評價為與其他藥物等效產品在治療上等效，編碼的第2個字母用于提供在FDA 評價基礎上的額外信息[9]。

1.4.1 代碼藥品A 編碼規則

A 類藥品是與其他藥學該藥品等效藥品具有治療等效性的藥品。具體可分為2 類：①不存在明確或潛在的生物等效性問題的藥品，根據劑型規則編碼（AA：口服劑型；AN：氣霧劑和粉霧劑；AO：油溶液注射劑；AP：水溶液注射劑及某些非水溶液靜脈注射劑；AT：局部用溶液）；②通過充分的體內和/ 或體外研究數據證明生物等效的藥品，標示為AB[9]。當同一規格藥品存在多個參比制劑時，通常表明他們之間不具有生物等效性，TE 代碼將增加一位數字予以區分（如AB1、AB2 等），若已證明某仿制藥與其仿制的參比制劑具有生物等效性，該仿制藥將獲得與所仿參比制劑相同的3 位TE 代碼[9]。

1.4.2 代碼藥品B 編碼規則

B 類藥品代表FDA 認為該藥品與其他藥學等效藥品不具有治療等效性。B 類藥品的明確或潛在的生物等效性問題尚未通過充分的生物等效性證據得到解決，這通常與特定劑型有關，而不是與活性成分有關。根據美國藥品橙皮書（第41 版）規定，屬于以下3 種情況之一的藥品TE代碼應標示為B 代碼[9]：①藥品含有活性成分，或其劑型經本機構確認存在生物等效性問題或存在此種問題的重大可能性，且未向FDA 提交證明生物等效性的充分研究報告；②質量標準不充分或FDA 確定治療等效性的依據不足；③藥品正在接受監管審查。B 類代碼編碼分類如下[9]：B*：需要FDA 進一步審查以確定治療等效性的藥品；BC：未通過生物等效性試驗證明與參比制劑具有相同的吸收速度和吸收程度的緩釋劑型（膠囊劑，注射劑，片劑）；BD：含有已知生物等效性問題的特定活性成分和劑型的藥品，且申請人未提交充分的生物等效性研究數據以證明該仿制藥與參比制劑具有生物等效；BE：未提交充分的體內研究以證明生物等效的口服控釋劑型；BN：不符合FDA 規定的生物等效性標準的氣霧劑和粉霧劑；BP：含有潛在生物等效性問題的特定活性成分和劑型的藥品。FDA 的生物等效性法規（21 CFR320.33）包含用于確定特定劑型中的特定活性成分是否有可能引起生物等效性問題的標準和程序[10]，對于含有可能引起生物等效性問題的活性成分的藥品，FDA 認為，即使沒有證據證明不等效，也會認為屬于存在潛在的生物等效性問題，口服劑型中含有這些成分的藥品在提交充分的生物等效性數據之前TE 代碼被標示為BP，提交數據并審查通過之后被標示為AB；BR：用于全身吸收的栓劑或灌腸劑，起全身作用的栓劑或灌腸劑（不同于局部作用的栓劑）中的活性成分吸收情況因產品而異，只有在具有可靠的體內生物等效性數據的情況下，FDA 才認為該類藥品具有生物等效性并將TE 代碼標示為AB，否則將標示為BR；BS：質量標準存在缺陷的藥品；BT：存在生物等效性問題的外用產品，BT 主要適用于1962 年以后批準的皮膚、眼、耳、直腸和陰道等局部給藥的藥品，劑型包括乳膏、凝膠、洗劑、油、軟膏、糊劑、溶液、噴霧劑、栓劑以及非全身性藥物吸收的插入物；BX：已有數據不足以證明治療等效性的藥品，BX 藥品指經FDA審查但因數據不足未確定治療等同性的藥品。

2 我國治療等效性代碼現狀

2.1 我國藥品治療等效性評價工作基本背景

我國是仿制藥大國，眾多仿制藥因為質量參差不齊且同質化競爭嚴重，造成了諸多不良影響[11]。隨著我國醫藥產業的快速發展，公眾用藥需求的提高，藥品質量和標準也在不斷提高，部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距的問題亟需解決。

2015年8月18日，《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44 號）將“提高仿制藥質量”列為5 大主要目標之一，并明確提出將仿制藥由現行的“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”；對已經批準上市的仿制藥，按與原研藥品質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價[12]。2016年3月4日《總局關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號）、2016年3月5日《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國發[2016]8號）、2017年8月25 日《總局關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100 號），一系列化學藥品新注冊分類改革和仿制藥質量和療效一致性評價工作的逐步開展，標志著我國藥品治療等效性評價工作啟動。

2.2 中國藥品橙皮書TE 代碼基本情況

2017 年12 月，原國家食品藥品監督管理總局發布《總局關于發布< 中國上市藥品目錄集> 的公告》（2017 年第172 號）[13]，標志著中國藥品橙皮書制度正式實施。公告規定中國藥品橙皮書是批準上市藥品信息的載體，收錄批準上市的創新藥、改良型新藥、化學藥品新注冊分類的仿制藥以及通過質量和療效一致性評價藥品的具體信息。同日，中國藥品橙皮書日常管理機構（原國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心）在官方網站同步上線了中國藥品橙皮書收載數據庫，并在網站設置中國藥品橙皮書專欄中公布了其收載信息的各項說明（簡稱“使用說明”），其中包含了“治療等效相關術語”定義以及“TE 代碼”設置目的和標記規則。根據使用說明，治療等效藥品是指同時具備藥學等效和生物等效的藥品，可認為具有與參比制劑相同的臨床有效性和安全性。設定TE 代碼的目的是為了讓使用者快速了解收錄的藥品是否治療等效及是否采用了生物等效性試驗確定治療等效[14]。

中國藥品橙皮書的TE 代碼主要參考美國藥品橙皮書的TE 代碼設置，與美國藥品橙皮書相比較簡略，中國藥品橙皮書擬定的E 代碼包含1 至2 個字母, 首字母代表藥學等效藥品是否具有治療等效性（分為首字母A 和B），第2 個字母代表其他評價信息，其中首字母為A 的TE 代碼包含2 個字母，與美國藥品橙皮書TE 代碼設置類似，代表與其他藥學等效藥品具有治療等效性的藥品；首字母為B 的TE 代碼僅包含1 個字母，代表目前認為與其他藥學等效藥品不具有治療等效性。

2.3 中國藥品橙皮書TE 代碼標記工作現狀

TE 代碼標記是一項專業性工作，前期工作主要依靠相應藥品的技術審評人員按照使用說明中的規定進行標記，但實際工作中發現存在較大困難：①對TE 代碼的研究不夠系統和深入，前期中國藥品橙皮書設計的TE 代碼規則不夠清晰，且未組建對此領域有深入研究的專業團隊，遇到疑難品種時，難以確定標記規則；② TE 代碼的標記是每2 個1 組進行標記，需要同時對仿制藥和被仿制的參比制劑進行標記，而我國的參比制劑遴選情況比較特殊，以國家藥品監督管理局已公布的前29 批仿制藥參比制劑為例，全部3 478 個參比制劑（以品規計）中有2 378 個參比制劑并未在我國境內上市，導致以此類藥品為參比制劑的仿制藥收載入目錄集時均無法標記TE 代碼。鑒于現實情況，為保障中國藥品橙皮書收載信息的準確性，在研究清楚TE 代碼標記規則前，中國藥品橙皮書管理機構暫停TE 代碼信息標記工作，且中國藥品橙皮書數據庫中暫不再體現TE 代碼信息。

3 啟示

3.1 中國藥品橙皮書TE 代碼的必要性和可能性

美國藥品橙皮書通過標記TE 代碼，既可為醫生和藥劑師等提供是否可用某仿制藥替代原研藥的官方參考，又向公眾提供FDA 通過評價確認并希望對外傳達的有關該藥品治療等效性評價的其他重要信息，如該活性成分是否存在已知或可疑生物等效性問題，是否存在藥品標準缺陷，產品劑型、數據是否充分等。

TE 代碼作為藥品監管機構對外傳遞藥品治療等效性評價結果信息和其他監管信息的重要標識，對于公眾、醫藥行業和醫療機構都具有十分重要的參考意義，在中國藥品橙皮書中收載TE 代碼標識信息十分必要，建議中國藥品監管機構盡快研究。且在仿制藥與參比制劑（原研藥品）質量和療效一致的審評審批標準體系已建立并逐步完善的基礎上，我國也將具備實施TE 代碼的可能性。

3.2 如何建立我國的TE 代碼評價體系

3.2.1 借鑒國外TE 代碼編碼規則

FDA 設計了一套詳細的TE 代碼編碼規則，在藥品審評時一并對藥品的治療等效性進行評價，這些規則已運行較長時間，我國可充分借鑒國外有益經驗，為我國TE 代碼編碼規則和技術標準建立提供參考。如FDA 的TE 代碼體現了不同劑型如何分別編碼。

3.2.2 從實際出發，根據研究和認識水平的變化，不斷完善和調整

美國藥品橙皮書TE 代碼編寫規則雖然十分詳盡，但中國藥品治療等效性評價工作有其特殊性，完全照搬美國TE 代碼編寫規則會導致較多藥品難以標記。如美國公布的仿制藥參比制劑均為收載在美國藥品橙皮書中的經FDA 評價批準在美國上市的藥品，但我國的仿制藥參比制劑存在部分尚未在境內上市的特殊性，以及還有一些中國特有品種、不推薦參比制劑的品種等。我國藥品監管機構可進一步總結前期TE 代碼標記工作經驗，從本國藥品治療等效性評價工作實際出發，提出適宜我國國情的TE 代碼編碼原則和技術標準，并根據藥品治療等效性評價工作的進展、TE 代碼研究和認識水平的變化等，不斷對TE 代碼編寫規則進行完善和調整。

3.2.3 建立TE 代碼的編寫規則和工作程序

鑒于我國藥品監管機構目前尚無對TE 代碼有深入研究的專業人員，建議借助專家資源，組建相應的專家委員會對TE 代碼編寫規則進行研究和明確。編碼規則建立后，建議參考FDA 的工作模式，由技術審評機構在審評時一并對相應仿制藥與參比制劑的治療等同性進行評價，在批準證明文件中對TE 代碼標識予以體現，并通過中國藥品橙皮書向社會公布。