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近日，南開大學生命科學學院、藥物化學生物學國家重點實驗室孔德領(lǐng)教授團隊于《Science Advances》在線發(fā)表了題為“Mechanically reinforced biotubes for arterial replacement and arteriovenous grafting inspired by architectural engineering”的研究論文。該研究從隧道建筑工程學得到啟發(fā)，構(gòu)建了聚合物纖維骨架增強的體內(nèi)工程化人工血管，在大動物血管移植實驗中展現(xiàn)了良好的通暢性和再生性。

血管是人體運送營養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物的通道，被形象地比喻為“生命通道”。由血管狹窄或閉塞引起的心血管疾病的發(fā)病率和致死率遠高于其他疾病，已是人類健康的第一殺手。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，我國約有心血管疾病患者3.3億人，并呈逐年遞增趨勢，已成為重大公共衛(wèi)生問題，給社會造成了巨大的經(jīng)濟負擔和壓力。然而，用于血管替換、旁路建立或為終末期腎臟患者建立血透通路的人工血管的研發(fā)仍然面臨諸多困難與挑戰(zhàn)。迄今為止，臨床上尚無可以應用的小口徑（口徑＜6 mm）血管產(chǎn)品。

體內(nèi)工程化是一種有效制備小口徑人工血管的技術(shù)，其制備方法是將棒狀物植入宿主皮下，待宿主對其完成組織包裹后即可獲得由自體細胞和組織構(gòu)成的體內(nèi)工程化血管，也被稱為生物管（biotube）。美國、歐洲和日本幾家實驗室先后發(fā)表了有關(guān)生物管應用于血管移植的大動物和人體的研究，盡管生物相容性、內(nèi)皮化和血管再生性良好，但是力學明顯不足，移植后出現(xiàn)破裂、動脈瘤等情況。

圖1 PCL 纖維骨架增強型體內(nèi)工程化血管的制備

受隧道建筑工程學的啟發(fā)，該團隊創(chuàng)造性地將聚合物熔融紡絲技術(shù)和體內(nèi)工程化技術(shù)相結(jié)合制備了力學增強的生物管，即聚己內(nèi)酯（PCL）纖維骨架增強型生物管（PB）（圖1）。 熔融紡絲技術(shù)制備的聚合物纖維骨架就像鋼筋一樣，可提供良好的力學支持；而來自宿主的細胞和細胞外基質(zhì)就像混凝土一樣填充在骨架中，提供了優(yōu)異的再生微環(huán)境。

圖2 不同動物皮下制備的PB

PB優(yōu)異的力學性能還表現(xiàn)在：經(jīng)過盤繞、折疊、扭曲、夾閉等手術(shù)常用操作后依舊能夠保持原有的形貌和結(jié)構(gòu)。此外，PB還可以在兔子，犬和羊中實現(xiàn)個性化制備，以滿足不同部位和形狀血管移植的需求（圖2）。

圖3 犬頸動脈人工血管移植

在研究中，該團隊首先通過體外力學測試和大鼠腹主動脈移植系統(tǒng)地研究了骨架結(jié)構(gòu)、血管力學與血管再生三者之間的構(gòu)效關(guān)系，并確定了聚合物纖維骨架的最優(yōu)結(jié)構(gòu)。該團隊將優(yōu)選的PB進行了大動物犬頸動脈長期移植（圖3），以醫(yī)用的進口ePTFE血管產(chǎn)品作為對照組。雖然兩種血管在移植7個月后都保持100% 通暢率，但是PB血管在內(nèi)皮化、平滑肌再生、ECM重塑及血管順應性等方面均顯著優(yōu)于ePTFE血管。特別重要的是，PB血管在移植7個月后，能夠?qū)σ阴Ｄ憠A和腎上腺素的刺激產(chǎn)生收縮與舒張響應，說明PB在大動物體內(nèi)再生成為了“活血管”。然而，ePTFE血管沒有展現(xiàn)出內(nèi)皮化和任何收縮與舒張功能。

圖4 羊自體動靜脈造瘺

為了驗證PB應用于血液透析血管通路的安全性和有效性，該團隊采用了羊頸動脈-頸靜脈造瘺（AVG）模型（圖4），實驗結(jié)果顯示， PB 具有良好的穿刺閉合性能，植入后可實現(xiàn)即刻穿刺。在為期3個月的實驗中，PB實現(xiàn)了良好的血管再生，并與皮下組織實現(xiàn)了有效整合，沒有發(fā)生透析血管常見的感染現(xiàn)象。

綜上所述，該團隊制備的聚合物纖維骨架增強型生物管在血管移植動物實驗中展現(xiàn)了良好的通暢性、再生性、功能性和耐穿刺性。在犬長期移植實驗中，再生的血管組織展現(xiàn)了類似天然動脈的生理功能。本研究為解決體內(nèi)工程化血管力學性能不足的問題提供了有效手段，創(chuàng)制了一種性能優(yōu)良的小口徑組織工程血管。基于該項技術(shù)，該團隊正在進行科研成果轉(zhuǎn)化，有望開發(fā)出產(chǎn)品，填補國內(nèi)外空白。

南開大學生命科學學院、藥物化學生物學國家重點實驗室孔德領(lǐng)教授、王愷副研究員和朱美峰研究員為本論文的共同通訊作者，南開大學博士后智登科為本論文第一作者。本研究得到了國家自然科學基金委創(chuàng)新研究群體項目（81921004），國家自然科學基金重點項目（81530059）、面上項目（81772000，91939112，21806082，81850410552）等基金的支持。基于本研究的核心技術(shù)申請的中國發(fā)明專利已經(jīng)獲得授權(quán)。