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嘉峪檢測網 2022-04-04 17:45
2021年2月FDA發布關于亞硝胺雜質控制的指南 Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry
小編和大家一起學習一下，不是全文翻譯，有翻譯錯誤的地方還請諒解。
背景
自2018年以來，包括以纈沙坦為代表的沙坦類藥物，還有雷尼替丁、尼扎替丁，甚至二甲雙胍中均檢出亞硝胺雜質。
產生亞硝胺雜質的典型反應，二級胺、三級胺或者季銨鹽與亞硝酸試劑在酸性條件下反應得到亞硝胺類雜質。
FDA已經鑒定了7種可能存在于沙坦藥物中的亞硝胺雜質，結構式如下：
亞硝胺雜質產生根源
通常條件下，二級胺、三級胺或者季銨鹽與亞硝酸試劑在酸性條件下反應得到亞硝胺類雜質。
無論在哪里引入亞硝酸類物質，都可能衍生到后續步驟里，所以一旦工藝中亞硝胺鹽類物質和二級胺，三級胺，季銨鹽類物質存在，就一定要評估亞硝胺類雜質。
注意：這里沒有伯胺。
工藝中使用的二級胺、酰胺類溶劑分解產生的二級胺、三級胺和季銨鹽中含有的二級胺雜質，均是產生亞硝胺雜質的條件。
例如：三乙胺中含有低水平的二丙胺和異丙基乙胺雜質；四丁基溴化銨中含有三丁胺和二丁胺雜質。
供應商物料污染
亞硝胺雜質可能因為新鮮的鄰二甲苯、二氯甲烷或甲苯，在運輸轉移過程被污染產生。
疊氮鈉和硝酸鉀中均含有亞硝酸鈉。
有些試劑和溶劑中含有二級或者三級胺。
供應商起始原料的生產設備，可能因為生產其他工藝，涉及亞硝胺雜質的交叉污染。
回收物料的污染。
淬滅試劑和絡合試劑亞硝酸鈉的使用。
缺乏工藝優化和控制，FDA曾注意到不同批次間反應條件相差大。
藥品中除API污染源外的亞硝胺雜質
輔料中可能含有亞硝酸鹽，藥品制備過程和貨架期貯存過程可能會產生亞硝胺雜質；一些藥品可以通過降解產生亞硝胺雜質。
指南建議
FDA建議藥品制造商，根據本指南中亞硝胺雜質產生的可能途徑和潛在來源，評估API中和藥品制備過程產生亞硝胺雜質的風險和被亞硝胺雜質污染的風險。
可接受限度
亞硝胺雜質限度ppm=AI/MDD(maximum daily dose）。上表中可接受限度是針對藥品中只含有一種亞硝胺雜質。
如果一個藥品中含有多個亞硝胺雜質，亞硝胺雜質總和不能超過其中一個低的雜質AI限度。
FDA指南中有一條，小編沒有完全理解，原文中指出，對于最大日劑量不過880mg/day的藥品, 建議多個亞硝胺雜質總量不得過0.03ppm（26.5 ng/day 除以880mg/day），對于最大日劑量高于 880 mg/day的藥品，多個亞硝胺雜質總量不得過26.5ng/day。
疑問：低于880mg的藥品都按照880mg計算嗎？
小編理解，根據FDA指南文件，單個的亞硝胺雜質按照實際最大日劑量計算，和ICH M7一樣。但是多個亞硝胺雜質時，采用更保守的策略，最大日劑量低于880mg的藥品也以880mg為基礎計算，不得過26.5ng/day，也就是0.03ppm，而不是96ng/day。
原料藥和制劑制造商應該使用LOQ等于或者低于0.03ppm的方法，通常制造商應該把定量限和檢測限做的盡可能的低，以滿足最大日劑量超高880mg的藥品，例如最大日劑量是1200mg，LOQ應該低于0.02ppm。
原料藥和制劑制造商應該采用如下步驟，降低產品中亞硝胺雜質：
評估原料藥，在售產品和在申請產品中亞硝胺雜質風險；
如果亞硝胺雜質風險存在，進行分析檢驗方法確認，分析方法是否可靠；
向FDA報告為防止和減少亞硝胺雜質而采取的變更。
給API制造商的建議
降低原料藥中亞硝胺雜質的存在
制造商應該在合成路線設計和工藝優化期間，最大程度的防止和減少亞硝胺雜質的產生。如果不能避免，則必須采用合理控制和去除手段。
如果路線中可能產生亞硝胺，則盡量不使用二級胺、三級胺或季銨鹽。注意酰胺類溶劑的使用。
采用非亞硝鹽類物質淬滅分解疊氮化物。
采用合理的優化的工藝，設計去除亞硝胺雜質的工藝。
API制造商應該審核他們的供應鏈，評估原材料等，防止被亞硝胺雜質污染。
回收物料的謹慎使用，建立合理的質量標準，防止亞硝胺雜質污染；同時做好設備的清潔驗證，避免交叉污染。
API制造商，采用的飲用水可能含有亞硝酸鹽，甚至亞硝酸胺雜質，需要分析，控制，避免亞硝胺雜質超標。
原料藥可以按照ICH Q7進行返工和再加工，以控制亞硝胺雜質。如有類似操作，必須在質量部門監督下進行。
亞硝胺雜質的控制
如果亞硝胺雜質件處理高于定量限，應該制定策略，采用辦法，確保亞硝胺雜質在限度內。
給藥品制造商的建議
藥品制造商應進行風險評估，以確定藥品中亞硝胺雜質存在的可能性。
風險評估應涉及與API制造商的合作，評估原料藥中亞硝胺雜質。
風險評估還應對藥品生產或者貯存過程中引入亞硝胺的任何途徑包括降解的評估。
一旦確定有風險，必須建立合理的檢驗手段。
小結
先評估有沒有亞硝胺存在風險，如有，采用可信的分析方法確認是否存在亞硝胺雜質，來源分析，限度制定，內容感覺有血有肉了！
來源：原料藥合成工藝開發
