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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-08-17 13:50
微針（Microneedles, MNs）是指用于透皮給藥、組織液采樣、信號檢測、生物傳感和其他目標(biāo)的微尺度針頭，具有無痛、微創(chuàng)、操作方便等優(yōu)點(diǎn)。MNs的典型長度為25~2000 μm，針尖尺寸在10~20 μm，比皮下注射針頭的針尖要尖得多，以便能夠輕松刺破角質(zhì)層，形成微型的輸送通道，而不需要接觸位于表皮和皮膚層的神經(jīng)纖維和血管。1976年，研究者首次提出MNs制造技術(shù)，以克服傳統(tǒng)透皮給藥的局限性。20世紀(jì)90年代以后，隨著現(xiàn)代微細(xì)加工技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)成功地制備出了各種各樣的MNs，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。
面對眾多微針種類，想必大家可能會“眼花繚亂”，本期將按照微針特點(diǎn)對MNs進(jìn)行分類，介紹各類MNs及其制備方法。
實(shí)心微針
實(shí)心微針（Solid microneedles，SMNs）是在一個(gè)平面上制造的，排列范圍可從5´5到20´20，類似于一個(gè)有尖刺的板。
方法：通過激光切割和機(jī)械/化學(xué)腐蝕，可以從固體材料上直接切割出SMNs，也可由主模鑄造、電鍍而成。給藥方式：將SMNs刺入皮膚，在皮膚表面形成微孔。去除SMNs后，使用藥物貼片，藥物制劑通過殘留的孔隙緩慢擴(kuò)散到深層組織。SMNs也可以用來劃傷皮膚，在皮膚表面形成條狀損傷，然后藥物就會擴(kuò)散到皮膚中。
優(yōu)點(diǎn)：由于具有相對較高的硬度，SMNs具有足夠的硬度，容易刺入皮膚。
缺點(diǎn)：硬度較高導(dǎo)致比較脆，SMNs在運(yùn)輸和使用過程中容易發(fā)生斷裂。
圖片來源：EngineeringForLife
中空微針
當(dāng)傳統(tǒng)的皮下注射針在長度和直徑上縮小到微米尺寸時(shí)，就成了中空微針（Hollow microneedles，HMNs）。它可以是一個(gè)單針或多個(gè)針，連接在一個(gè)板/底座上，該板/底座可以連接到一個(gè)設(shè)備，該設(shè)備提供外部驅(qū)動力，通過內(nèi)部孔或腔注射液體或藥物。
方法：熱塑性擠壓拉伸工藝等。給藥方式：與皮下注射類似，液體藥物可在壓力驅(qū)動下通過HMNs納米管流入皮膚。
優(yōu)點(diǎn)：允許根據(jù)病人的需要輕松控制劑量。
缺點(diǎn)：由于皮膚緊致，給藥率和藥液體積可能受到限制。
圖片來源：EngineeringForLife
涂層微針
利用各種生物可降解和生物相容性材料制備的涂層微針（Coated microneedles，CMNs），可以將高分子量的分子藥物快速輸送到皮膚中。將藥物儲存在固體相中，作為微針的涂層，可以增強(qiáng)其長期穩(wěn)定性。
方法：浸涂、滾涂、逐層涂和噴涂等多種涂布方法。給藥方式：將涂覆有水溶性藥物的CMNs插入皮膚后，藥物從CMNs涂層中溶解進(jìn)入皮膚，然后將微針拉起。
優(yōu)點(diǎn)：成本效益高、操作簡單，能以大劑量的方式輸送藥物。
缺點(diǎn)：涂層在插入過程中易脫落，涂層在皮膚中的溶解動力學(xué)會影響藥物的釋放情況，但不易控制。
圖片來源：EngineeringForLife
水凝膠微針
水凝膠微針（Hydrogel-forming microneedles，HFMNs）是由形成水凝膠的聚合基質(zhì)制備的。這種微針陣列在插入皮膚時(shí)迅速吸收液體，導(dǎo)致水凝膠膨脹。這將產(chǎn)生連續(xù)、暢通的水凝膠導(dǎo)管，使藥物滲透到皮膚中。
方法：利用模具法和投影式光固化（DLP）法等構(gòu)建。給藥方式：HFMNs在插入皮膚時(shí)迅速吸收液體，導(dǎo)致水凝膠膨脹，產(chǎn)生連續(xù)的、暢通的水凝膠導(dǎo)管，使藥物滲透到皮膚中。
優(yōu)點(diǎn)：a具有載藥量大和可控的藥物控釋效果；b針體材料由高分子生物材料構(gòu)成，生物相容性良好，避免了針尖斷裂對皮膚造成的潛在損傷；c采用交聯(lián)的高分子生物材料制備的微針可實(shí)現(xiàn)微針在皮下溶脹而不溶解，進(jìn)而有效控制負(fù)載藥物的釋放速率。
缺點(diǎn)：因聚合物柔性問題，水凝膠微針的硬度問題尚待解決。
圖片來源：EngineeringForLife
溶解微針
溶解微針（Dissolving microneedles，DMNs）是由一些生物相容性的水溶性基質(zhì)材料制成的，不需要考慮是否會在皮膚上斷裂和生物相容性問題。當(dāng)微針插入皮膚時(shí)，針尖被組織液溶解，被包裹的藥物自然釋放，從而達(dá)到給藥的目的。
方法：兩步鑄造法、液滴氣吹法、離心光刻法、光聚合法、拉絲光刻法等。給藥方式：生物可降解聚合物和水溶性糖類藥物通常被包裹在微針基質(zhì)中。DMNs插入皮膚后，會在皮膚中完全降解或溶解，從而實(shí)現(xiàn)藥物釋放。
優(yōu)點(diǎn)：生物相容性好，給藥方式簡單便捷，皮膚內(nèi)溶解即可，省略兩步給藥步驟。
缺點(diǎn)：藥物負(fù)荷低，機(jī)械強(qiáng)度和皮膚穿刺能力不佳，藥物活性不能很好地保持。
圖片來源：EngineeringForLife
了解了微針的類型，那么我們應(yīng)該如何評估所制備MNs的性能，下面整理了MNs的理化生物性能評價(jià)手段，以便于篩選合適的MNs用于后續(xù)研究。
幾何形狀
MNs的針尖尺寸、幾何形狀、針尖陣列數(shù)等因素都會影響微針的力學(xué)性能，可通過視覺檢查、立體顯微鏡和掃描電子顯微鏡（SEM）等手段可視化微針的幾何形狀。
Aoyagi等系統(tǒng)探索了針尖幾何形狀（針尖角度、寬度）對MNs插入組織過程力學(xué)性能的影響。結(jié)果表明，具有低尖端角(15-30°)和細(xì)針軸(120 μm)的MNs可以有效地增強(qiáng)微針的插入，而不會導(dǎo)致失效。
MNs插入引起的應(yīng)力分布的有限元模擬結(jié)果。(a)尖端角與應(yīng)力的關(guān)系。(b)寬度與應(yīng)力的關(guān)系[2]
圖片來源：EngineeringForLife
微針本身的幾何形狀已被證明會影響插入行為。Bediz等人[3]研究表明，因錐體微針插入力隨深度的增加而增加，相比之下，方尖碑設(shè)計(jì)的固體微針在更深、可重復(fù)插入方面更有效。
(a)微針的參數(shù)化幾何。(b)本研究考慮的三種形狀[3]
圖片來源：EngineeringForLife
力學(xué)性能
皮膚的粘彈性會降低微針的穿透力，MNs必須具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度才能穿透皮膚。研究表明，微針進(jìn)入皮膚屏障所需的插入力約為0.098 N/針，以穿透角質(zhì)層。因此，將強(qiáng)度試驗(yàn)與插入試驗(yàn)相結(jié)合，對評價(jià)微針的穿透力具有重要意義。
評價(jià)微針機(jī)械強(qiáng)度最常用的試驗(yàn)是軸向壓縮試驗(yàn)或微針失效試驗(yàn)。
測試方法：一個(gè)微針陣列連接到一個(gè)測試探針，然后將微針以預(yù)定的速度壓在一個(gè)扁平的鋁金屬塊上，直到在力-位移曲線上記錄一個(gè)最大峰值。這也被稱為微針的斷裂力。此外，微針的脆性也可以從力-位移斜率的梯度來評估。
圖4 (A) Ca2+/Alg-Mal 微針在0~1000 g抗重量范圍內(nèi)的形態(tài)。(B) 不同微針貼片的壓縮試驗(yàn)
圖片來源：EngineeringForLife
在每次機(jī)械壓縮測試后，需對微針進(jìn)行視覺直觀檢查，以評估微針在壓縮測試過程中可能產(chǎn)生的任何變形(如屈曲或彎曲)。壓縮試驗(yàn)是為了確定微針在變形前所能承受的機(jī)械強(qiáng)度。
插入行為
MNs必須保持完整形貌，且有效插入組織中，才能高效發(fā)揮作用，因此需對MNs進(jìn)行插入研究。由于皮膚固有的粘彈性特性，整個(gè)微針長度的完整插入是很難實(shí)現(xiàn)的。微針插入深度分為真實(shí)深度和估計(jì)深度兩類。
測定真實(shí)深度：共聚焦顯微鏡，X射線傳輸計(jì)算斷層掃描、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)等。
測定估計(jì)深度：組織學(xué)切片、染色等。
藥物遞送
弗朗茨擴(kuò)散池是研究微針增強(qiáng)藥物真皮滲透最常用的體外方法。
原理：這些擴(kuò)散池包含供體室和受體室，由膜(通常是離體的人或動物皮膚，或人工聚合物膜)隔開。含有感興趣滲透劑的配方通常被引入供體隔室，通過所選擇的膜擴(kuò)散到受體隔室。隨后用高效液相色譜(HPLC)等分析技術(shù)對擴(kuò)散到受體室的滲透液進(jìn)行分析。擴(kuò)散池通常分為靜態(tài)(Franz型)和流動(Bronaugh型)兩種類型。
圖7 用于研究皮膚滲透的擴(kuò)散細(xì)胞類型。(a)垂直靜態(tài)擴(kuò)散池。(b)并列靜態(tài)擴(kuò)散池。(c)流通池
與傳統(tǒng)的體外弗朗茨池滲透研究方法相比，微針通常先應(yīng)用于皮膚，然后將供體室安裝到受體室上。
通過對以上幾種常見MNs性能測試表征方法及案例分析的學(xué)習(xí)，研究者可從多角度綜合分析課題設(shè)計(jì)中MNs的治療效果。
來源：Enginnering for life
