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化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險

Safety Risk of N-nitroamines in Cosmetics

摘  要 / Abstract

本文圍繞化妝品中N-亞硝胺類化合物的來源、國外的研究基礎和應對措施以及我國關于化妝品中N-亞硝胺類化合物的管理規定和檢測方法等進行闡述，提出加強化妝品中N-亞硝胺類化合物風險管理的建議和措施。

This paper focuses on the origin of N-nitrosamines in cosmetics,the relevant research conducted and solutions proposed abroad,and the management regulations and detection methods of N-nitrosamines in cosmetics in China.Suggestions and measures are put forward to strengthen the risk management of N-nitrosamines in cosmetics.

關 鍵 詞 / Key words

化妝品；N- 亞硝胺類化合物；N- 亞硝基二乙醇胺；安全風險

cosmetics; N-Nitrosamines; N-nitrosodiethanolamine; safety risk

N-亞硝胺是一類已知100多年的化合物，具有(R1-N(-R2)-N=O)結構，在研究的300多種N-亞硝胺類化合物中，90%以上被證實具有致癌性[1]。基于相關研究，1978年N-亞硝胺類化合物被國際癌癥研究機構(IARC)歸為人類致癌物[2]，盡量減少與N-亞硝胺類化合物的接觸對保護人類健康至關重要。有研究發現，N-亞硝胺類化合物不但能通過消化道吸收，還能透皮吸收，且透皮吸收后依然具有致癌性[3]。

化妝品的產品質量與人民群眾身體健康息息相關，歐美地區從20世紀70年代開始關注化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險。自1977年美國首次報道化妝品中檢出N-亞硝基二乙醇胺(NDELA)以來[4]，多種N-亞硝胺類化合物陸續在洗護、護膚、防曬及指甲油等各類化妝品中被檢出，各國均采取了相關措施以降低化妝品中N-亞硝胺類化合物的含量。但化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險仍不容忽視。

01化妝品中N-亞硝胺類化合物的來源

化妝品中的N-亞硝胺類化合物來源主要有兩個，一是來自原料，二是在化妝品生產或放置過程中產生。

1.1 由化妝品原料帶入

美國食品藥品監督管理局(FDA)在1980～1984年間對化妝品原料進行了檢測，發現約30%的原料含有N-亞硝胺類化合物。Joo等人[5]在多種化妝品原料(如茶椰油谷氨酸酯、十二烷基二乙醇酰胺、油酰胺二乙醇酰胺、硬脂酰胺二乙醇酰胺等)中檢出NDELA。2019年我國的研究者也在化妝品常用的椰油醇酰胺類表面活性劑中檢出NDELA[6]。

1.2 化妝品生產或放置過程產生

N-亞硝胺類化合物由胺類或胺類衍生物經亞硝基化反應生成，常用的化妝品原料很多是可以被亞硝化的含氮化合物，如：胺、仲胺、叔胺、季胺、酰胺等，有研究證明N-亞硝胺類化合物主要由化妝品的生產或放置過程中產生[7]。其中，仲胺是最容易被亞硝化的，它被認為是化妝品中N-亞硝胺類化合物的主要來源。仲胺生成N-亞硝胺類化合物的過程見以下反應式。當然，叔胺等胺類原料在適當的條件下也可以形成N-亞硝胺類化合物[8]。

02認識發展及國外應對措施

自1977年美國首次報道化妝品中檢出NDELA以來，多種N-亞硝胺類化合物在化妝品中相繼被檢出，各國均采取了相應措施以期降低化妝品中N-亞硝胺類化合物的含量。對化妝品中N-亞硝胺類化合物的監測了解和科學研究，主要經歷了以下階段。

2.1 第一階段

20世紀70年代末至80年代初期，屬于對化妝品中N-亞硝胺類化合物發現和認識階段。Fan等[4]學者首次在化妝品中發現了NDELA，引發行業關注。FDA隨后幾年連續監測化妝品中的NEDLA，發現NDELA一直維持在高檢出率及高含量水平，學者們開始研究化妝品中的其他N-亞硝胺類化合物種類、分析其來源及產生機制。1977～1983年，FDA報道的化妝品中檢出N-亞硝胺類化合物種類和含量水平詳見表1。

2.2 第二階段

20世紀80年代中期至90年代末，屬于對化妝品中N-亞硝胺類化合物認識的快速發展及應對措施的積極制定和密集出臺階段。歐美地區監管部門及研究機構投入大量精力，監測化妝品中不同N-亞硝胺類化合物種類，同時逐步制定有效降低化妝品中N-亞硝胺類化合物含量的預防應對措施，并結合監測結果，不斷修正相關措施，形成官方建議或法規，如：FDA頒布的《化妝品手冊》(Cosmetic Handbook，1992年)[12]、原歐共體第15號指令92/86/EEC(1992年)[13]、德國聯邦衛生辦公室(German Federal Health Office)向化妝品行業發出的官方建議(1987年)[14]等，都形成于該時期。相關的建議包括：仲胺不可用作化妝品原料；脂肪酸二乙醇酰胺含二乙醇胺的量應盡可能少；三乙醇胺的純度大于99%，含NDELA小于50µg/kg等。從表2可以看出，這段時期化妝品中N-亞硝胺類化合物的含量水平有了明顯的降低，說明相關措施行之有效，但NDELA的檢出率仍維持高位，含量水平依然顯著高于原歐共體規定的安全限值50µg/kg[13]，而新發現的N-亞硝胺類化合物種類NMPABAO則含量高達21000µg/kg，化妝品中的N-亞硝胺類化合物風險仍然存在。

2.3 第三階段

進入21世紀以來，歐美地區等對化妝品中N-亞硝胺類化合物含量的數據監測和研究已較為成熟，不再處于N-亞硝胺類化合物種類和含量的監測重點階段，但仍持續進行日常監測、不斷深入研究并完善相關管理措施，如：歐盟指令2003/83/EC(2003年)[17]、歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)發布《關于化妝品中NDELA和氣球中N-亞硝胺類化合物的意見》(Opinion on NDELA in Cosmetic Products and Nitrosamines in Balloons SCCS/1486/12，2012年)[18]等。同時，相關組織還開始發布有效減少化妝品中N-亞硝胺類化合物的技術指導文件，如國際標準化組織發布的ISO/TR 14735：2013[19]。

與此同時，其他國家和地區亦開始意識到化妝品中的N-亞硝胺類化合物風險，著手監測化妝品中的N-亞硝胺類化合物含量并制定法規以保障本國消費者的健康。如加拿大衛生部門頒布的《化妝品成份熱點清單》(Cosmetic Ingredient Hotlist)[20]等。這個時期內，韓國、西班牙等國家和地區部分監測數據詳見表3。

特別需要指出的是，距離1977年首次報道在化妝品中發現NDELA已有40余年，但各國學者并未停止研究的腳步。最新資料顯示，由于歐盟消費者安全科學委員會在SCCS/1455/11號[24]意見中表示N-甲基鄰氨基苯甲酸甲酯(MNM)是一種仲胺，容易亞硝化，SCCS于2020年10月發布了SCCS/1616/20號[25]科學建議，明確MNM在化妝品中應用的風險，對其使用條件作了嚴格限制，并于2021年3月15日向世界貿易組織(WTO)通報了指令草案(G/TBT/N/EU/785)。

03國內監管現狀

我國從20世紀90年代開始關注化妝品中的N-亞硝胺類化合物，中國疾病預防控制中心曾進行文獻跟蹤調查[26]，提出化妝品中N-亞硝胺類化合物的監測會成為化妝品工業中一個令人關注的問題。現行《化妝品安全技術規范》(2015年版)[27]對相關的原料規格和產品中N-亞硝胺類化合物最高允許濃度等作了相關規定。

3.1 有關規定

目前，我國主要在《化妝品安全技術規范》(2015年版)中，對N-亞硝胺類化合物、容易帶入或在生產過程中生成N-亞硝胺類化合物的原料做出了規定，具體情況詳見表4。

3.2 檢測標準

我國對化妝品中N-亞硝胺類化合物的主要檢測標準詳見表5，共能檢測化妝品中的11種N-亞硝胺類化合物，暫不能完全涵蓋國內外文獻報道的化妝品中已知可能存在的N-亞硝胺類化合物種類。

3.3 監管現狀

我國從20世紀90年代開始關注化妝品中的N-亞硝胺類化合物，并制定了相關的管理規范和檢測標準，但目前國內市售化妝品中N-亞硝胺類化合物的監測數據相對不足，對國內化妝品中N-亞硝胺類化合物的風險評估缺乏更充實的相關數據支持。2020～2021年歐盟連續2年通報我國生產的部分指甲油因含有N-亞硝胺類化合物被召回[31-32]，引起了監管部門的關注；廣東產品質量監督檢驗研究院曾進行相關研究并在一批化妝品中檢出N-亞硝基二芐基胺，含量為97µg/kg[33]。筆者也在一批含有脂肪酸二乙醇酰胺的產品中檢出NDELA，含量為250µg/kg，超過《化妝品安全技術規范》(2015年版)中的限度規定。研究表明，化妝品中的N-亞硝胺類化合物對消費者健康存在一定的安全風險，需要相關部門及研究者進一步跟蹤監測。

04監管建議

基于上述對化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險分析，監管部門、檢驗機構、化妝品原料及產品生產企業應從以下方面發揮協同作用，形成全面、系統、有效的監管體系和產品質量控制體系，降低化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險。

4.1 建立原料清單，實行分級管理

建議監管部門及風險評估機構根據N-亞硝胺類化合物的來源、國內常用配方、原料合成工藝及市售樣品監測結果等，科學分析化妝品中可能存在的N-亞硝胺類化合物，進一步細化《化妝品安全技術規范》(2015年版)的有關要求，建立可能帶入N-亞硝胺類化合物的原料清單，并根據風險大小進行分類管理，必要時嚴格審評審批制度。

4.2 制定技術指導文件，規范企業行為

建議進一步研究可能帶入N-亞硝胺類化合物的原料性質，包括其穩定性、在化妝品基質中的亞硝化條件及抑制亞硝化條件等，制定生產/儲存/運輸等相關技術指導文件，提出相關措施，以有效降低化妝品中N-亞硝胺類化合物在生產、儲存、運輸過程中形成的安全風險。

4.3 加強監管，落實企業主體責任

《化妝品安全技術規范》(2015年版)已對多種可能帶入或產生N-亞硝胺類化合物的原料做了具體規定，建議監管部門應細化標準并持續加強監管。各類化妝品生產企業應加強責任意識，在原料采購、確認和驗收環節嚴加把控，向原料供應商索要原料規格證明及測試報告，確保相關原料符合《化妝品安全技術規范》(2015年版)要求，落實產品質量的主體責任。

4.4 建立檢測方法，開展風險監測

國內的檢測方法暫不能完全涵蓋國內外報道的化妝品中可能存在的N-亞硝胺類化合物，且市售化妝品中N-亞硝胺類化合物的監測數據不夠充實，不能評估國內化妝品中N-亞硝胺類化合物的風險。建議相關部門應加快相應檢測方法的建立，全面、有序的監測國內化妝品中的N-亞硝胺類化合物種類、含量水平，全面評估相關風險。

引用本文

陳張好,周智明,肖樹雄,方繼輝*.化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風險[J].中國食品藥品監管,2022(1):50-56.