天堂网www,免费追剧大全在线观看电视剧,97久久精品无码一区二区欧美人 ,日本丰满少妇高潮呻吟

溶出試驗是藥物開發(fā)和常規(guī)制劑質(zhì)量控制中應(yīng)用最為廣泛的體外性能試驗之一，它可以監(jiān)測藥物制劑體外釋放的速率與程度（批溶出試驗），確保藥物體內(nèi)外釋放性能一致[1,2]。20世紀(jì)70年代美國藥典對標(biāo)準(zhǔn)溶出儀的描述和90年代末FDA頒布的指導(dǎo)原則，進(jìn)一步推動了溶出試驗在藥物開發(fā)各個階段的廣泛應(yīng)用[3]。1995年生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)[4]的引入提供了一種簡單但可靠的方法來機(jī)械地描述藥物的生物藥劑學(xué)行為，在這一體系下，藥物根據(jù)其溶解度和通透性進(jìn)行分類。這些參數(shù)可以用來預(yù)測吸收劑量的比例，從而預(yù)測其成為藥品的可能性。當(dāng)USP儀器1和2被引入藥典和FDA指南時，大多數(shù)正在開發(fā)的分子呈現(xiàn)良好的水溶解度（BCS I類和III類)，固體劑型（膠囊和片劑）是最常見的[5]。因此，建立具有體內(nèi)相關(guān)性的體外溶出條件相當(dāng)簡單。但如今藥物開發(fā)方案已經(jīng)深入到分子實體，越來越多的低水溶性（BCS II和IV類）的藥物被開發(fā)。盡管這些藥物通過作用于新的分子靶點增強(qiáng)了許多治療方案，但它們也提出了新的處方和工藝開發(fā)挑戰(zhàn)，特別是關(guān)于以前傳統(tǒng)的體外性能測試方法的生物檢測能力[6]。另外，近年來政府監(jiān)管政策發(fā)生變化，引入質(zhì)量源于設(shè)計（QBD）概念，促進(jìn)了溶出方法學(xué)的進(jìn)步，將制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與其在患者使用中的性能以及最終的治療結(jié)果聯(lián)系在一起。所以，需要在溶出度測試領(lǐng)域取得進(jìn)展（例如，開發(fā)生物相關(guān)和生理相關(guān)的溶出介質(zhì)和溶出儀），以解決傳統(tǒng)方法的不足，本文將著重介紹生物相關(guān)性溶出介質(zhì)的應(yīng)用情況[7–10]。

物理化學(xué)特征

生物相關(guān)性溶出介質(zhì)，是指具有與人體內(nèi)同樣生理條件的溶出介質(zhì)，包括模擬胃腸環(huán)境，流體動力學(xué)特征和藥物的物理化學(xué)參數(shù)，預(yù)測血藥濃度和開發(fā)體內(nèi)外相關(guān)性[11]。胃腸環(huán)境的模擬是充分預(yù)測藥物制劑體內(nèi)行為的必要條件。體外溶出實驗預(yù)篩選制劑有利于減少評價藥物在空腹、餐后BE試驗所需的受試者例數(shù)。在藥代動力學(xué)研究中，選擇體外測試的合適介質(zhì)，對于正確預(yù)測食物效應(yīng)是至關(guān)重要的。

表1和表2分別展示了空腹和餐后狀態(tài)下人體胃腸道（胃、十二指腸、空腸）的理化特征參數(shù)范圍，其中n代表了研究數(shù)目，根據(jù)每個研究中發(fā)現(xiàn)的理化特征平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差，計算了每個物理化學(xué)特征的規(guī)定范圍。

表1：人體空腹?fàn)顟B(tài)下胃腸道的物理化學(xué)特征

表2：人體餐后狀態(tài)下胃腸道的物理化學(xué)特征

在溶出實驗中，藥典記錄的模擬胃腸道的溶出介質(zhì)最為常用，主要是模擬空腹?fàn)顟B(tài)的胃部模擬液（pH1.2鹽酸溶液）和腸道模擬液（pH6.8磷酸鹽溶液）。表3和表4分別展示了空腹?fàn)顟B(tài)下人體胃腸道溶液、生物相關(guān)性溶出介質(zhì)和藥典記錄介質(zhì)的理化特征對比情況，表5和表6則展示出餐后狀態(tài)生物相關(guān)性溶出介質(zhì)和真實胃腸液的理化特征對比情況。

表3：空腹?fàn)顟B(tài)下人體胃液、胃部模擬液FaSSGF（空腹胃液）和藥典記錄介質(zhì)物理化學(xué)特征的對比

表4：空腹?fàn)顟B(tài)下人體十二指腸液、空腸液、腸道模擬液FaSSIF（空腹小腸液）和藥典規(guī)定介質(zhì)物理化學(xué)特征的對比

表5：餐后狀態(tài)下人體胃液和胃部模擬液FeSSGF（餐后胃液）物理化學(xué)特征的對比

表6：餐后狀態(tài)下人體十二指腸液、空腸液、腸道模擬液FeSSIF（餐后小腸液）和藥典規(guī)定介質(zhì)物理化學(xué)特征的對比

通過對比不同情況（空腹、餐后）下不同類型（真實溶液、模擬液：生物相關(guān)性溶出介質(zhì)和藥典介質(zhì)）溶液的物理化學(xué)特征，可以看到生物相關(guān)性溶出介質(zhì)在模擬胃腸道溶液中的巨大優(yōu)勢。

實際應(yīng)用

預(yù)測藥物的體內(nèi)釋放行為

藥典中規(guī)定的鹽酸和磷酸鹽等模擬體內(nèi)胃腸道的溶液只是提高了與胃腸道相關(guān)的pH條件，因為不含人體腸道中的膽酸鹽、卵磷脂等成分，所以藥物在此介質(zhì)條件下的釋放并不具備體內(nèi)相關(guān)性。藥典除了對胃腸道模擬溶液進(jìn)行規(guī)定之外，還針對絕大部分固體藥物的溶出條件提供了建議。對于溶解性較低的藥物，藥典規(guī)定下的溶出介質(zhì)會添加一定的表面活性劑，但也正是因為表面活性劑的存在，藥物制劑在該溶出條件會快速釋放，溶出曲線大多數(shù)情況下都是沒有體內(nèi)預(yù)測力的，這時就需要生物相關(guān)性溶出介質(zhì)來模擬體內(nèi)情況，預(yù)測藥物體內(nèi)真實的釋放曲線。

因為BCS II類藥物的溶解/溶出是吸收的限制步驟，因此可以使用生物相關(guān)溶出實驗來預(yù)測不同制劑和給藥條件之間的生物利用度差異。以Danazol（達(dá)那唑）膠囊劑（BCS Ⅱ類）為例，研究者對其進(jìn)行了體外溶出研究，使用的介質(zhì)分為別純水、FaSSIF（餐前小腸液）、FeSSIF（餐后小腸液）、磷酸鹽溶液（pH6.5）。Danazol（達(dá)那唑）在該四種介質(zhì)中的溶出速度結(jié)果為FeSSIF>FaSSIF >磷酸鹽溶液=純水，因為在磷酸鹽溶液和純水中不含膽酸鹽，所以藥物無釋放。而藥物在餐后模擬液中由于其更高的膽酸鹽濃度，所以其溶出較高，提示我們該藥物餐后的吸收會增加，生物利用度提高[11]，與其人體研究結(jié)果一致[12]。因此，F(xiàn)eSSIF（餐后小腸液）可能是對Danazol藥物溶出評估的替代方法，因為體外結(jié)果有著很好的預(yù)測能力。

類似的藥物還有Ketoconazole酮康唑，Atovaquone阿托伐醌，Troglitazone曲格列酮和Nifedipine硝苯地平等BCS Ⅱ類藥物[13,14]，使用生物相關(guān)性溶出介質(zhì)可以很好的預(yù)測它們的體內(nèi)情況和食物影響。

幫助開發(fā)滿足生物等效性的體外安全溶出區(qū)間

體內(nèi)外相關(guān)性是指將藥物制劑的體外測量結(jié)果與其體內(nèi)響應(yīng)建立聯(lián)系，主要是將制劑的物理化學(xué)測定行為（體外溶出）與其產(chǎn)生的生物學(xué)特性（Cmax、AUC）關(guān)聯(lián)。如果可以建立很好的體內(nèi)外相關(guān)性（Level-A），則可以免除特定藥物的生物等效性研究。因為BCS Ⅱ類和Ⅳ類低溶解性的特點，構(gòu)建體內(nèi)外相關(guān)性(in vitro-in vivo correlation,IVIVC)的可能性較大（但A級相關(guān)較難構(gòu)建），但對于BCS Ⅰ類和Ⅲ類藥物的腸道通透性影響使其建立IVIVC的可能性較小。所以盡管該方法可以通過藥物的體外溶出結(jié)果對體內(nèi)行為進(jìn)行預(yù)測，但仍需考慮到大部分情況下都沒有辦法建立有效的IVIVC進(jìn)行生物豁免，這時可以使用生物相關(guān)性溶出介質(zhì)和適當(dāng)?shù)娜艹鲈O(shè)備來模擬藥物在體內(nèi)可能的釋放情況。一方面，結(jié)合生理藥動學(xué)模型和藥物的體外溶出，構(gòu)建一個與臨床相關(guān)的體外溶出安全區(qū)間；另一方面，為藥物的生物豁免提供基礎(chǔ)。

案例：Ribociclib[15]瑞博西尼

Ribociclib瑞博西尼，一種弱堿性口服片劑，由于較低的溶解性（藥典介質(zhì)中）和生物利用度，被劃分為BCS Ⅳ類藥物（低溶解性、低通透性）。但該藥物在生物相關(guān)性溶出介質(zhì)中的溶解性均>2.4mg/mL(pH2,2.4mg/mL；pH6.5,2.4mg/mL，單次使用最高劑量為600mg，所以推測其在人體胃腸道中的溶解性較高，根據(jù)PBPK模型（見后注釋1）參數(shù)敏感性分析（圖1），其在體內(nèi)的吸收主要受藥物通透性的影響，所以其屬于通透性限速藥物。

圖1:多種生理參數(shù)變化對Ribociclib體內(nèi)暴露量的影響

圖2：Ribociclib體外溶出的等效區(qū)間

Caco-2細(xì)胞模型

Caco-2細(xì)胞模型是用于評價藥物腸道通透性和吸收的重要手段，最常用的方法是使用類似Hanks平衡鹽溶液(HBSS)的緩沖液來測量通過Caco-2細(xì)胞單層的化合物通量[16]。然而，親脂性藥物在這些類型的緩沖液中很難溶解或根本不溶，它們通常會吸附在Transwell板上。為了減少吸附和增加溶解度，需要在親脂化合物的經(jīng)典條件之外的條件下開發(fā)滲透性分析。所以，研究者使用生物相關(guān)性溶出介質(zhì)開發(fā)新的方法。在Transwell小室的A端使用空腹?fàn)顟B(tài)腸道模擬液（FaSSIF）,在B端采用添加1%牛血清白蛋白(BSA)的HBSS溶液，該方法是提高脂溶性化合物回收率的最佳模型。LinaFossati使用該模型選取了35個化合物進(jìn)行通透性實驗，在采用生物相關(guān)性溶出介質(zhì)的Caco-2細(xì)胞模型分析中只觀察到2個異常值。這兩個異常值與經(jīng)典的Caco-2方法觀察到的異常值是相同的[17]。此外，該方法還可以考察分析藥物的主動轉(zhuǎn)運情況，因為所有被測試的活性轉(zhuǎn)運化合物都給出了兩種方法的通透性結(jié)果，這些化合物的通透性結(jié)果與人體吸收分?jǐn)?shù)有著更好的相關(guān)性。

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

近年來，美國FDA一直在強(qiáng)調(diào)以病人為中心的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和臨床相關(guān)的藥品說明書使用，而建立體內(nèi)外相關(guān)性是以病人為中心的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要一步。PBBM模型由于近年來在支撐藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定領(lǐng)域使用的增加[18-21]，人們對這一PBPK模型分支的興趣漸長。構(gòu)建臨床相關(guān)的溶出方法是構(gòu)建PBBM模型的關(guān)鍵，這種體內(nèi)-體外的聯(lián)系有助于構(gòu)建生物等效性的安全區(qū)間，并建立臨床相關(guān)的藥品產(chǎn)品規(guī)范，臨床相關(guān)的溶出度規(guī)范是“考慮溶出度變化的臨床效果，確保藥物產(chǎn)品一致的安全性和有效性的規(guī)范”。

圖3：PBBM模型構(gòu)建的簡單架構(gòu)

建立體外-體內(nèi)的聯(lián)系有助于開發(fā)臨床相關(guān)的藥物產(chǎn)品說明書和建立以患者為中心的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)上，這種聯(lián)系是通過（IVIVC)或(IVIVR)方法建立的。該方法建立了一個數(shù)學(xué)模型，可以預(yù)測藥物的體外特性（通常是藥物的溶出或釋放）與體內(nèi)反應(yīng)（如血漿藥物濃度或藥物吸收量）之間的關(guān)系，而不需要對藥物的吸收或PK特性進(jìn)行機(jī)械描述[22]。然而，由于知識和資源方面的障礙以及進(jìn)行人體試驗的倫理考慮，通常這種建立體外和體內(nèi)之間聯(lián)系的傳統(tǒng)方法被認(rèn)為是具有挑戰(zhàn)性的。此外，據(jù)報告使用這種方法，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對該模式的接受率很低（約40%）[23,24]。

PBBM最吸引人的用途之一是它可用于將體外藥物產(chǎn)品屬性（例如溶出度和/或粒徑）與體內(nèi)特性（例如PK性能）聯(lián)系起來。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，可能的途徑之一是利用體外溶出數(shù)據(jù)作為輸入來預(yù)測藥物吸收動力學(xué)，建立生物相關(guān)性溶出方法。而近年來，生物相關(guān)性溶出介質(zhì)在模擬體內(nèi)情況的不斷進(jìn)步[25]，對利用體外溶出數(shù)據(jù)來定量預(yù)測藥物吸收提供了有力幫助。在PBBM方法中，機(jī)械性胃腸道吸收和處置動力學(xué)的理解和體內(nèi)吸收暴露量的模擬被用來估計體內(nèi)溶出。一旦可以確定體內(nèi)溶出曲線，利用對原料藥的生理特性和藥物產(chǎn)品關(guān)鍵生物利用度屬性的透徹理解，就可以制定適當(dāng)?shù)捏w外溶出條件，以便在體外溶出與體內(nèi)溶出和吸收之間建立聯(lián)系。

一旦建立了能夠預(yù)測PK曲線的生理相關(guān)性溶出/釋放的試驗條件，那么體外試驗的方法就可以用來預(yù)測給藥后的體內(nèi)吸收情況，并建立臨床相關(guān)的溶出規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。如果用體外溶出/釋放法建立體內(nèi)外聯(lián)系，那么溶出/釋放法對關(guān)鍵生理利用度屬性具有鑒別能力是很重要的；因此，可以從通過改變藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性獲得不同的溶出曲線，并可以建立臨床相關(guān)的藥品說明書。

如果使用生物相關(guān)性溶出介質(zhì)開發(fā)的體內(nèi)-體外聯(lián)系的溶出方法已經(jīng)確立，那么該方法就有望用于藥品的質(zhì)量控制。此前，F(xiàn)DA建議僅使用一種溶出方法用于藥品質(zhì)量控制和其他監(jiān)管目的，例如生物豁免或人體橋接實驗。然而，根據(jù)FDA的指導(dǎo)草案，如果生理相關(guān)性溶出方法過于復(fù)雜，不能用于常規(guī)質(zhì)量控制的話，則使用常規(guī)質(zhì)量控制溶出測試。這表明，美國FDA愿意接受一種藥物產(chǎn)品的多種溶出方法。雖然在藥物產(chǎn)品開發(fā)的過程中會伴隨著簡單的質(zhì)量控制方法開發(fā)，但除了常規(guī)藥典方法，在生理相關(guān)性溶出方法基礎(chǔ)上構(gòu)建的PBBM模型的模式，不僅可以幫助預(yù)測藥品的體內(nèi)吸收情況，還可以為生物豁免提供依據(jù)。

生物相關(guān)性溶出介質(zhì)在藥物產(chǎn)品開發(fā)、體內(nèi)吸收預(yù)測和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等方面的成功應(yīng)用已經(jīng)證明了其價值，現(xiàn)也獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重視，相信未來該產(chǎn)品的使用會越來越普及和規(guī)范化。

圖4：PBBM模型在藥品開發(fā)過程中的應(yīng)用

【注釋】

1，PBPK：Physiologicallybasedpharmacokinetic，生理藥代動力學(xué)模型，涵蓋基于生理模型的“所有”應(yīng)用，建立各個器官與血漿藥物濃度的定量關(guān)系，實現(xiàn)對全身各組織器官中藥物濃度的動態(tài)描述。

2，PBBM：Physiologicallybased biopharmaceutics model,生物藥劑學(xué)模型，為了區(qū)分描述藥物組織器官分布與清除過程，理解制劑或工藝等因素對系統(tǒng)循環(huán)前的影響，以及建立體內(nèi)外相關(guān)性等，主要用于考察制劑-生理參數(shù)相互作用，以預(yù)測制劑因素和某些特性變化對臨床PK的影響。

3，反卷積：是一種不使用模型直接利用藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)得到藥物體內(nèi)動態(tài)信息的數(shù)學(xué)計算方法，尤其適用于房室模型模擬困難和緩控釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性研究，當(dāng)已知藥物的體內(nèi)吸收的藥時曲線數(shù)據(jù)時，反卷積的方法可以獲得藥物的在體內(nèi)的吸收或釋放曲線。

4，F(xiàn)aSSIF餐前小腸液/FeSSIF餐后小腸液/FaSSGF空腹胃部模擬液/FeSSGF餐后胃部模擬液/FaSSCoF空腹結(jié)腸模擬液/FeSSCoF餐后結(jié)腸模擬液 :為英國Biorelevant公司的生物相關(guān)溶出介質(zhì)名稱。如需了解詳細(xì)信息，歡迎掃描二維碼添加以下微信咨詢。

【參考文獻(xiàn)】

[1] ANAND O, YU L X, CONNER D P, 等.Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective[J/OL]. TheAAPS Journal, 2011, 13(3): 328.https://doi.org/10.1208/s12248-011-9272-y.

[2] GRADY H, ELDER D, WEBSTER G K, 等.Industry’s View on Using Quality Control, Biorelevant, andClinically Relevant Dissolution Tests for Pharmaceutical Development,Registration, and Commercialization[J/OL]. Journal of PharmaceuticalSciences, 2018, 107(1): 34-41.https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.10.019.

[3] MARROUM P J. History and Evolution of the Dissolution Test[J/OL].Dissolution Technologies, 2014, 21(3): 11-16.https://doi.org/10.14227/DT210314P11.

[4] AMIDON G L, LENNERNÄS H, SHAH V P, 等.A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: thecorrelation of in vitro drug product dissolution and in vivobioavailability[J/OL]. Pharmaceutical Research, 1995, 12(3): 413-420.https://doi.org/10.1023/a:1016212804288.

[5] SHENG J J, MCNAMARA D P, AMIDON G L. Toward an in vivodissolution methodology: a comparison of phosphate and bicarbonatebuffers[J/OL]. Molecular Pharmaceutics, 2009, 6(1): 29-39.https://doi.org/10.1021/mp800148u.

[6] AMARAL SILVA D, DAVIES N M, BOU-CHACRA N, 等.Update on Gastrointestinal Biorelevant Media and PhysiologicallyRelevant Dissolution Conditions[J/OL]. Dissolution Technologies,2022, 29(2): 62-75. https://doi.org/10.14227/DT290222P62.

[7] DORO?Y?SKI P P, KULINOWSKI P, MENDYK A, 等.Novel Application of MRI Technique Combined with Flow-Through CellDissolution Apparatus as Supportive Discriminatory Test forEvaluation of Controlled Release Formulations[J/OL]. AAPSPharmSciTech, 2010, 11(2): 588-597.https://doi.org/10.1208/s12249-010-9418-8.

[8] JANTRATID E, JANSSEN N, REPPAS C, 等.Dissolution Media Simulating Conditions in the Proximal HumanGastrointestinal Tract: An Update[J/OL]. Pharmaceutical Research,2008, 25(7): 1663-1676. https://doi.org/10.1007/s11095-008-9569-4.

[9] BOETKER J P, RANTANEN J, RADES T, 等.A New Approach to Dissolution Testing by UV Imaging and FiniteElement Simulations[J/OL]. Pharmaceutical Research, 2013, 30(5):1328-1337. https://doi.org/10.1007/s11095-013-0972-0.

[10] REPPAS C, FRIEDEL H D, BARKER A R, 等.Biorelevant In Vitro Performance Testing of Orally AdministeredDosage Forms—Workshop Report[J/OL]. Pharmaceutical Research, 2014,31(7): 1867-1876. https://doi.org/10.1007/s11095-014-1348-9.

[11] PEDERSEN B L, MÜLLERTZ A, BRØNDSTED H, 等.A comparison of the solubility of danazol in human and simulatedgastrointestinal fluids[J/OL]. Pharmaceutical Research, 2000, 17(7):891-894. https://doi.org/10.1023/A:1007576713216.

[12] Absorption of danazol after administration to different sites ofthe gastrointestinal tract and the relationship to single- anddouble-peak phenomena in the plasma profiles - PubMed[EB/OL].[2022-08-05]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8126256/.

[13] ANDREAS C J, TOMASZEWSKA I, MUENSTER U, 等.Can dosage form-dependent food effects be predicted using biorelevantdissolution tests? Case example extended release nifedipine[J/OL].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2016, 105:193-202. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.06.010.

[14] In vitro–in vivo correlations for lipophilic, poorlywater-soluble drugs[J].

[15] LAISNEY M, HEIMBACH T, MUELLER-ZSIGMONDY M, 等.Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling to DemonstrateVirtual Bioequivalence and Bioequivalence Safe-space for Ribociclibwhich has Permeation Rate-controlled Absorption[J/OL]. Journal ofPharmaceutical Sciences, 2022, 111(1): 274-284.https://doi.org/10.1016/j.xphs.2021.10.017.

[16] VAN BREEMEN R B, LI Y. Caco-2 cell permeability assays tomeasure drug absorption[J/OL]. Expert Opinion on Drug Metabolism &Toxicology, 2005, 1(2): 175-185.https://doi.org/10.1517/17425255.1.2.175.

[17] FOSSATI L, DECHAUME R, HARDILLIER E, 等.Use of simulated intestinal fluid for Caco-2 permeability assay oflipophilic drugs[J/OL]. International Journal of Pharmaceutics, 2008,360(1-2): 148-155. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2008.04.034.

[18] Application of Physiologically Based Biopharmaceutics Modelingin Support of Drug Product Quality[EB/OL]. [2022-08-04].https://pqri.org/wp-content/uploads/2019/04/2-Yang-Zhao-PQRI-meeting.pdf.

[19] Current State and Future Expectations of Translational ModelingStrategies to Support Drug Product Development, Manufacturing Changesand Controls[EB/OL]. [2022-08-05].https://www.fda.gov/media/128809/download.

[20] EMA expectations in building a safe space based on PBBM[EB/OL].[2022-08-04].https://cersi.umd.edu/sites/cersi.umd.edu/files/Day%203-2%20Evangelos%20Kotzagiorgis.pdf.

[21] The impact and future of physiological based PK inbiopharmaceutics modeling (PBBM) in support of drug productquality[EB/OL]. [2022-08-04].https://cersi.umd.edu/sites/cersi.umd.edu/files/Day%201-1%20Paul%20Seo%20Final.pdf.

[22] Guidance for Industry Extended Release Oral Dosage Forms:Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In VivoCorrelations[EB/OL]. [2022-08-05].https://www.fda.gov/media/70939/download.

[23] WU F, SHAH H, LI M, 等.Biopharmaceutics Applications of Physiologically BasedPharmacokinetic Absorption Modeling and Simulation in RegulatorySubmissions to the U.S. Food and Drug Administration for NewDrugs[J/OL]. The AAPS Journal, 2021, 23(2): 31.https://doi.org/10.1208/s12248-021-00564-2.

[24] Challenges and Strategies in  Establishing an In Vitro-In VivoLink[EB/OL]. [2022-08-05].https://www.pharmacy.umaryland.edu/media/SOP/wwwpharmacyumarylandedu/centers/cersievents/dissolution/day2_paul-seo.pdf.

[25] ANAND O. The Use of Physiologically Based PharmacokineticAnalyses—in Biopharmaceutics Applications -Regulatory and IndustryPerspectives[J]. Pharmaceutical Research, 2022: 20.