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新藥的研發(fā)是一個(gè)漫長，昂貴且充滿風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)，一般來說可能需要十年以上的時(shí)間，10-20億美元的投入，猶如千軍萬馬過獨(dú)木橋般充滿著不確定性與艱辛，最終造就一個(gè)新藥的誕生，如下圖可見，盡管一個(gè)候選化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)仍舊有90%以上概率失敗。從近幾年接觸國內(nèi)的新藥開發(fā)來看，即使是me too或者me better的藥物，也感覺臨床推進(jìn)的越快，越是很早宣告失敗。對于新藥研發(fā)的進(jìn)度，越早推進(jìn)也能越早發(fā)現(xiàn)其中的風(fēng)險(xiǎn)，以避免進(jìn)入臨床研究后期發(fā)現(xiàn)具有極大缺陷，造成更大的損失。極早的宣告失敗可能也不是壞事。

引用自參考文獻(xiàn)1

新藥開發(fā)最終的目的是早早的上市，對于藥企來時(shí)，可以盡快的收回成本，避免仿制藥來的太快；對于病人來說，也能早早接受治療，免于病痛的折磨。如何更快的推進(jìn)新藥的開發(fā)呢，這是一個(gè)十分龐大問題，需要研發(fā)不同的研究部門聯(lián)合協(xié)作，制定切實(shí)可行的研發(fā)策略。其實(shí)，我們也看到一些醫(yī)藥巨頭做出了一些研發(fā)策略上的轉(zhuǎn)變。

1988年，一篇披露藥物開發(fā)失敗原因的文獻(xiàn)表明大約39%的藥物因生物藥劑學(xué)性質(zhì)（PK和生物利用度）較差而開發(fā)失敗。在1990年代初之前，藥物研發(fā)過程大體上是單向的。藥物發(fā)現(xiàn)階段更加關(guān)注藥物分子是否是與蛋白質(zhì)靶標(biāo)作用強(qiáng)且具有特異性的配體。有前途的分子將在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、功效和安全性研究。當(dāng)候選化合物進(jìn)入開發(fā)階段，對化合物進(jìn)行物理化學(xué)性質(zhì)表征并進(jìn)行早期制劑處方工藝研究，制備具有一定穩(wěn)定性，可制造性并在人類體內(nèi)表現(xiàn)出最佳PK（即吸收、分布、代謝和排泄）的藥物產(chǎn)品。申報(bào)IND后，該產(chǎn)品將在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而后開發(fā)小組將注意力轉(zhuǎn)向最終以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)該藥物的制造過程。這種單向的藥物研發(fā)模式稱之為Development 1.0。此開發(fā)模式主要特點(diǎn)是候選化合物分子未進(jìn)行理化性質(zhì)表征已經(jīng)確認(rèn)其將進(jìn)行后續(xù)開發(fā)，在真正開發(fā)階段即使其穩(wěn)定性較差，溶解度較低，生物利用度較低，數(shù)據(jù)已經(jīng)無法改變，生米煮成熟飯。開發(fā)小組有時(shí)不得不硬著頭皮制定開發(fā)策略，當(dāng)然比較差的分子特性導(dǎo)致不可避免的劣質(zhì)藥物產(chǎn)品的產(chǎn)生。許多臨床項(xiàng)目被推遲，或者更糟糕的是，完全失敗。大部分候選藥物沒有通過整個(gè)開發(fā)過程而“胎死腹中”，其中化合物的低水溶性情況已經(jīng)泛濫成災(zāi)。難溶性藥物越來越普遍，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：

組合化學(xué)和高通量篩選模式在新藥篩選中的應(yīng)用（通常在非水介質(zhì)（或混合溶劑介質(zhì)）中）可能發(fā)揮了作用。

對提高效力的追求，加上受體結(jié)合至少部分由疏水相互作用介導(dǎo)的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步放大了候選藥物具有有限水溶性的可能性。

探索前所未有的藥物靶點(diǎn)（其中一些與intracellular signaling pathways, lipid processing architecture, or highly lipophilic endogenous ligands相關(guān)）擴(kuò)大對高度親脂性、水溶性差的候選藥物的產(chǎn)生。

隨著對Development 1.0造成新藥開發(fā)折戟沉沙根源的發(fā)掘，繼續(xù)探索性的藥物開發(fā)模式-Development 2.0。科學(xué)家在臨床前開發(fā)中的核心能力—包括物理化學(xué)、過程化學(xué)、工程、藥劑學(xué)和材料科學(xué)—帶入發(fā)現(xiàn)階段。在確定單個(gè)分子結(jié)構(gòu)之前，臨床前專家將研究物理化學(xué)和生物藥劑學(xué)特性，甚至評估可制造性和放大規(guī)模的潛力，需要關(guān)注的藥物性質(zhì)如圖2所示。只有這樣，一種化合物才能進(jìn)入全面的臨床前開發(fā)階段。換句話說從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)的轉(zhuǎn)變變成雙向的：分子像以前一樣向前進(jìn)入開發(fā)—但首先，下游獲得的專業(yè)知識(shí)被反饋給發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)，并在（或不久之前）候選化合物選擇階段決定是否繼續(xù)。

圖2 化合物分子常見性質(zhì)（引用自參考文獻(xiàn)2）

Development 2.0打通了發(fā)現(xiàn)與開發(fā)團(tuán)隊(duì)雙向交流的通道，有助于發(fā)現(xiàn)可以做到構(gòu)效關(guān)系（SAR）與結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系（SPR）平衡的候選化合物。最近，許多公司已經(jīng)開始在發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)和先導(dǎo)優(yōu)化階段通過高通量、小型化或自動(dòng)化的物理化學(xué)篩選來擴(kuò)大這些研究的規(guī)模。候選化合物的眾多性質(zhì)獲得表征，包括物理化學(xué)性質(zhì)，生物學(xué)性質(zhì)以及PK，毒性。將表征獲取的藥物的性質(zhì)，這些藥物數(shù)據(jù)可以根據(jù)一些類藥性規(guī)則，如Lipinski著名的“5法則”、成藥性和生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，推斷其后續(xù)開發(fā)的可能性與困難性。

類藥五規(guī)則（rule of five）也稱為Lipinski規(guī)則，其內(nèi)容如下：一個(gè)小分子藥物中要具備以下性質(zhì)：

1、分子量小于500；

2、氫鍵給體數(shù)目小于5；

3、氫鍵受體數(shù)目小于10；

4、脂水分配系數(shù)小于5；

5、可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個(gè)。

如果一個(gè)化合物違背類藥五規(guī)則中的2個(gè)或2個(gè)以上的規(guī)則，則該化合物成為口服藥物的可能性較低。

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）

圖3 藥物溶解度與滲透性構(gòu)建生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)。溶解度-滲透性關(guān)系對口服藥物吸收的進(jìn)一步應(yīng)用是最初由Amidon等人開發(fā)的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)。BCS的原理在其他地方有很好的描述藥物分子的溶解度和滲透性能。根據(jù)BCS，I類分子是那些同時(shí)具有高溶解度和高滲透性的分子（因此口服吸收可能很少出現(xiàn)問題）；II類化合物是那些具有低溶解度和高滲透性的化合物（其中溶解度是吸收的主要限制）；III類化合物具有高溶解度但低滲透性（吸收受限于膜滲透而不是溶解度）；IV類化合物是溶解性差和滲透性差限制藥物吸收的化合物。（引用自參考文獻(xiàn)3）

發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)在對化合物進(jìn)行表征，有助于確定進(jìn)入開發(fā)階段化合物并提前獲取化合物開發(fā)中可能存在的問題。盡管如此，臨床前和臨床開發(fā)的后期階段可能會(huì)帶來早期開發(fā)專家可能無法識(shí)別的問題。例如，眾所周知，專家也很難在未進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，對人體生物藥劑學(xué)特性進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測，即使已經(jīng)出現(xiàn)理論想通過體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果去預(yù)測首次人體臨床藥物體內(nèi)吸收情況，如PKPB，DCS等。新藥早期制劑的開發(fā)與后期商業(yè)化生產(chǎn)的批量具有指數(shù)級別的差距，無法預(yù)測該產(chǎn)品在放大中可能遇到的諸多問題。

雖然采用Development 1.0的制藥公司曾經(jīng)花費(fèi)巨大的努力試圖開發(fā)不可開發(fā)的分子，徒勞而無功；但是，是不是采用Development 2.0模式就能避免這種情況的發(fā)生呢？雙向溝通式的Development2.0仍舊具有其缺點(diǎn)：原本很有希望的分子—例如，可能對其靶標(biāo)具有高結(jié)合親和力和特異性的分子——由于穩(wěn)定性差、生物藥劑學(xué)特性或放大潛力而被淘汰。其中一些失敗可能為時(shí)過早。

Development 2.0的橫空出世讓制藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)重新思考藥物研發(fā)流程的合理性，但是仍然考量不夠全面。臨床前和早期開發(fā)團(tuán)隊(duì)的所獲取藥物信息應(yīng)擴(kuò)大到包括藥物開發(fā)每個(gè)階段。決策者不僅應(yīng)該能夠認(rèn)識(shí)到分子是否可以很容易地制成藥物制劑，而且還應(yīng)該能夠識(shí)別其他固態(tài)形式轉(zhuǎn)變在新藥開發(fā)中的巨大作用，即通過固態(tài)形式的變更使成藥性差的藥物重新回到研發(fā)賽道中。這些都需要決策者應(yīng)該能夠估計(jì)生物藥劑學(xué)特性，并為擴(kuò)大生產(chǎn)中的任何困難提前做好準(zhǔn)備。簡而言之，研發(fā)管理必須進(jìn)行轉(zhuǎn)化思考。他們必須注意發(fā)現(xiàn)階段的分子在達(dá)到其靶標(biāo)之前必須經(jīng)歷的許多演變——因?yàn)樗慌渲啤⒅圃臁?chǔ)存、給藥、吸收、代謝和運(yùn)輸。他們必須問：

這種分子能否進(jìn)入其生命周期的每個(gè)后續(xù)階段，而不僅僅是進(jìn)行早期臨床處方開發(fā)？

選擇哪種固態(tài)開發(fā)形式（如晶態(tài)或無定形態(tài)）進(jìn)行開發(fā)能夠保證體內(nèi)吸收？

藥物成分的開發(fā)成膠囊或片劑？

該藥物分子能否在貨架期會(huì)發(fā)生怎樣的變化？

該藥物分子在人體內(nèi)如何進(jìn)行吸收、分布、代謝、排泄？

該藥物制劑可以大規(guī)模生產(chǎn)嗎？

開發(fā)階段獲取的有關(guān)藥物的信息將服務(wù)于藥物開發(fā)所有階段，直至人類給藥，此轉(zhuǎn)化藥物開發(fā)過程稱為Development 3.0。Development 3.0是一個(gè)通過設(shè)計(jì)下游可開發(fā)性來減少有治療前景的化合物被浪費(fèi)的可能性的過程。迫切需要對發(fā)現(xiàn)與開發(fā)之間的關(guān)系進(jìn)行如此徹底的重新思考。Development 3.0減少了下游開發(fā)過程中出現(xiàn)意外的可能性，使管理團(tuán)隊(duì)能夠就推進(jìn)哪些分子做出最謹(jǐn)慎、最明智的決定。Development 3.0還可以防止有前途的分子一開始就失敗。在某些情況下，對后期開發(fā)問題的早期認(rèn)識(shí)可能會(huì)使藥物化學(xué)家回到化合物的發(fā)現(xiàn)。在其他情況下，Development 3.0拯救了有希望的化合物，否則這些化合物會(huì)被淘汰，比如水溶性差的強(qiáng)效化合物，如果可以以其他固態(tài)，包括多晶型、共晶、和無定形分散體形式進(jìn)行開發(fā)，它仍可能成為臨床上可行的藥物。可開發(fā)性中的一些問題可能會(huì)在臨床前開發(fā)過程中得到糾正，當(dāng)然，至于Development 3.0是否為最佳藥物開發(fā)模式，相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，還會(huì)有新的模式出現(xiàn)。

小結(jié)：

新藥研發(fā)是一個(gè)特別龐大的工程，歷經(jīng)時(shí)間之前，牽涉人員、部門之多，需要切實(shí)制定適宜的研發(fā)策略，推進(jìn)新藥的快速開發(fā)。從上文，我們也可以知道，新藥開發(fā)模式也是摸著石頭過河，不是一蹴而就的，不斷在實(shí)踐之中去總結(jié)經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)，然后重新出發(fā)。新的歷史時(shí)期，我們相信會(huì)有更多高新技術(shù)出現(xiàn)，應(yīng)用在新藥開發(fā)的征程中，去推進(jìn)新藥的發(fā)展，試著去學(xué)習(xí)與應(yīng)用，試著去接受新鮮的事物，試著鼓勵(lì)創(chuàng)新，試著去革新或者革命。工作以后，不由得覺得國內(nèi)新藥研發(fā)基礎(chǔ)建設(shè)仍舊具有很長的路要走。不禁想問，國內(nèi)top級的醫(yī)藥企業(yè)，是否具有top級的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，top級的管理團(tuán)隊(duì)，top級戰(zhàn)略與戰(zhàn)術(shù)，top級人才管理方法，top級……？哈哈哈……參加工作那么久，感覺自己還挺水的。上文主要整理翻譯自參考文獻(xiàn)4，如有不妥之處，還請查看原文。

以紅樓夢中下詩以作結(jié)：

滿紙荒唐言,

一把辛酸淚。

都云作者癡，

誰解其中味？

參考文獻(xiàn)：

1. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?

2. Drug-like Properties Concepts Structure Design and Methods; from ADME to Toxicity

3. Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development

4. Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions