藥劑學上將微球定義為藥物溶解或分散于高分子材料中所形成的微小球體或類球體，早在上世紀80年代，美國的微球技術就已經成熟，第一個產品于1984年獲得了FDA批準。因微球注射劑可大幅延長藥物的作用時間、減少用藥次數、改善患者的順應性的優點，已經成為藥物改良的一大方向，截止目前，FDA已經批準了近20個微球產品，藥物涉及納曲酮、亮丙瑞林、奧曲肽、生長激素、米諾環素、曲普瑞林、帕瑞肽和利培酮等，FDA批準的微球產品如下表所示：
FDA批準的微球產品
因為微球巨大的臨床優勢，而又開發難度高，微球產品幾乎沒有仿制藥的競爭，雖然全球獲批上市的微球產品屈指可數，但總銷售額高達75億美元。美國是第一大微球市場，FDA一共批準了16個產品，總銷售額高達35億美元。不僅如此，相比一般的產品，微球幾乎是常青樹，納曲酮微球Vivitrol和亮丙瑞林微球Lupron已經銷售了近30年，但銷售額規模依然堅挺。
因為微球優越的市場表現，很多公司都想分一杯羹。由于微球高度復雜，做到與參比制劑一致是極其困難的。常見的微球由PLGA（乳酸羥基乙酸共聚物）/PLA（聚乳酸）經乳化法制成，但不同的PLGA/PLA組成（如分子量、比例），釋藥特征并不相同，另外，在制備過程中，攪拌速度的快慢通常決定了微球的粒徑大小，而粒徑也是決定釋放速度的關鍵因素。因為微球的超長效釋放，一旦有輕微的差異，就很難做到一致，所以新微球產品大多以505b2通道進行申報。然而505b2屬于新藥，需要從頭開始做市場，如新產品相比原研產品沒有足夠的臨床優勢，就很難做大市場。事實上，美國的微球市場高度集中于Lupron、Sandostatin、Trilstar、Risperdal Consta、Bydureon、Signifar等少數幾個產品，雖然近年來FDA也批準了多個亮丙瑞林微球，但幾乎都沒有產生銷售額。
由于沒有足夠臨床優勢的505b2難以突破銷售困局，近年來，又有人開始嘗試申報仿制藥。在美國，仿制藥有優先使用、優先報銷的原則，只要價格比原研略低，就可以很快地替換原研藥的銷售份額。另外，因為FDA開通了CGT認定，獲得該認定的仿制藥不但可以享受180天的市場獨占期，還可以獲得優先審評資格，另外還可以與FDA緊密溝通，避免走彎路。由于微球產品幾乎沒有仿制藥，新仿制藥幾乎都可以獲得CGT的認定。為了鼓勵微球申報，FDA細化了標準和要求。除了與一般注射劑一樣要求Q1（配方組成）、Q2（各成分的組成比例）一致外，FDA還要求微球仿制藥企業必須提交體外體內相關性（IVIVC）數據、開發合理的體外釋放度測試方法（IVRT）、PLA/PLGA表征、基于PLA/PLGA仿真建模，FDA對微球產品的要求如下表所示：
FDA對微球產品的特殊要求
除了FDA的高要求，微球產品的開發還存在諸多的挑戰，例如粒徑的均勻性、一致性、無菌度和殘留溶劑控制，這些都是影響微球安全性的關鍵性因素，也是微球開發中的難點。另外，微球產品的放大生產極其困難，設備、車間都需要按品種定制化，雖說大部分微球都是使用乳化法制備的，但不同的API，所使用的溶劑系統并不相同，很難實現從A產品到B產品的技術自由復制。
利培酮微球 眾所周知，精神病治療周期長，患者抗拒服藥，不按節律服藥的現象非常嚴重，特定情況下還要施加強制措施，患者順應性非常差。2周一次的利培酮緩釋微球的上市，可以說是精神病治療領域的一大突破。利培酮微球由Alkermes和楊森共同開發，于2003年獲FDA批上市。全球市場方面，2011年銷售額達峰值15.8億美元，隨后下降。隨著帕利哌酮的逐漸走俏，利培酮微球的市場份額正在被納米晶替代。IMS數據顯示，利培酮微球2021年的全球銷售額為6.04億美元，市場處于逐漸萎縮的狀態。利培酮微球的市場主要還是集中在美國，中國營銷并不成功，僅為29萬美元。如今綠葉的利培酮微球已經獲批，該產品是否能夠改寫利培酮微球的市場現狀值得期待。
納曲酮微球 納曲酮微球由Alkermes和Cephalon共同開發，1984年獲批上市，用于治療阿片類物質依賴癥患者的復發。如使用普通片劑，須每日50mg，連續服用半年，患者順應性很差，而納曲酮微球只需一個月注射一次，提高的順應性的同時改善了肝毒性事件的發生。市場方面，IMS數據顯示，Vivitrol在2021年的全球銷售額為4.61億美元，但該產品僅在美國、拉美和歐洲少數幾個國家銷售，產品的銷售額主要還是來自美國。
亮丙瑞林微球 亮丙瑞林最早由武田開發，商品名為Leuplin，美國文號持有人是艾伯維，商品名為Lupron Depot。亮丙瑞林微球可用于前列腺癌姑息治療、子宮內膜異位癥、青少年性早熟、輔助生殖（降調），不同的適應癥，一般使用不同規格、不同釋放速度的產品。亮丙瑞林是全球第一大微球產品，2021年的全球銷售額高達25.8億美元，其中Lupron和Enantone銷售額為17.6億美元，其余的產品為8.2億美元。與國際市場不同的是，我國的亮丙瑞林微球以每月一針的產品為主，銷售額主要來自輔助生殖，目前兩大國產微球都只有3.75mg規格，麗珠銷售額為2.43億美元，博恩特銷售額為1.69億美元，其余的全部來自武田（1.24億美元）。雖然武田的抑那通擁有11.3mg規格，但銷售額僅為4450萬美元，也就是說，我國亮丙瑞林在前列腺癌姑息治療方面的處方并不多，或許是處方量都被戈舍瑞林植入劑強占了吧。
曲普瑞林微球 曲普瑞林微球由Debiopharma開發，美國商品名是Trelstar，文號持有人是艾爾建，其它地區商品名為Decapeptyl，文號持有人是Ipsen。曲普瑞林微球的適應癥與亮丙瑞林相似，療效最長也可維持24周。市場方面，2012年銷售額達峰值5.1億美元。IMS數據顯示全球曲普瑞林微球市場為7.53億美元，雖然新上市了多個產品，但銷售額依然主要來自Decapeptyl、Trelstar和Diphereline，三大產品已經占據了7.2億美元的市場，其他幾個微球產品的銷售額幾乎都是名不見經傳。國內方面，2021年銷售額為1.55億美元。
艾塞那肽微球 艾塞那肽是一種GLP-1類似物，具有降糖效果顯著、副作用小的特點，但其平均終末半衰期只有2.4小時，須一天2次長期注射給藥。頻繁地打針，使患者又愛又恨，艾塞那肽微球的上市，不但改善了患者的順應性問題，而且提升了降糖效果。艾塞那肽微球由Alkermes和Amylin共同開發，是一種PLGA微球，商品名為Bydureon，Bydureon 于2012年上市，2015年的全球銷售額已達5.8億美元，IMS數據顯示，Bydureon 2021年的銷售額為9.06億美元，但中國市場開拓并不成功，僅為18萬美元。
奧曲肽微球 奧曲肽是一種生長抑素類似物，是肢端肥大癥、胃腸胰分泌腫瘤的特效藥物，但奧曲肽與其他多肽藥物一樣，生物半衰期非常短（消除半衰期只有1.7-1.9小時），須一天注射三次，而且是長期給藥，患者順應性非常差。奧曲肽PLGA微球的上市，將給藥周期延長至4周，優勢不言而喻。奧曲肽微球是諾華的拳頭產品之一，商品名為Sandostatin Lar，中文名譯作善龍。市場方面， 諾華的奧曲肽銷售一直都比較穩定，幾乎維持在15-17億美元之間，其中微球產品占據90%左右，2021年奧曲肽微球總銷售額為14.3億美元。奧曲肽微球在中國市場的開拓也不是很成功（可能是因為太貴），2021年銷售額僅為3600萬美元。我國奧曲肽市場雖然比較大，但主要是用于消化道止血，真正用于肢端肥大癥、神經內分泌瘤的處方并不多。
帕瑞肽微球 帕瑞肽微球由諾華開發，商品名為Signifor Lar，2014年12月15日獲批，用于不適合手術治療或尚未治愈以及第一代生長抑素類似物控制不佳的肢端肥大癥。帕瑞肽微球主打的也是緩釋，給藥周期是4周一次，截至目前，該產品一直未公開過銷售額，IMS數據顯示，該產品在2021年的銷售額僅為5700萬美元。
微球的優點是臨床優勢大，生物相容性好，是很多多肽產品改良的理想選擇，但微球這種載藥技術弊端也很多，一是技術過于復雜，控制難度較高，二是載藥量非常有限（僅適用于小劑量藥物），大大限制了它的應用。近年來，美國又新發展起來了多種超長效載藥技術，如納米晶注射混懸液、PLGA凝膠等，這些載藥技術相比微球的優勢是載藥劑量更大，生產工藝可控性更高，尤其是納米晶，應用前景非常廣闊。而注射PLGA凝膠，雖然也具有以上優勢，但缺陷是需要使用N-甲基吡咯烷酮作為溶劑。市場方面，IMS數據顯示，我國2021年的微球市場規模高達7.4億美元，市場體量雖然不錯，但主要是依賴輔助生殖撐起來的，而且輔助生殖的市場已經接近飽和，增量的空間已不大。而輔助生殖以外的其它領域，多年來都沒有把市場做起來，未來想快速做大也沒那么容易。綜上，微球這種載藥技術，天花板非常顯而易見，只適合少數企業玩……
