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淺談藥品穩定性試驗箱如何選型

嘉峪檢測網 2023-06-19 09:26

一、藥品穩定性試驗箱知多少？

1、穩定性試驗

穩定性試驗是貫穿于整個藥品研發、臨床、上市及上市后質量研究的重要內容，穩定性試驗的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品有效期制定的依據，為藥品的生產工藝、制劑處方、包裝材料、貯存、運輸條件等方面提供依據，同時也是產品質量標準制定的基礎。

2、藥品穩定性試驗箱

被制藥界人士稱為“環境模擬專家”，通過模擬一個穩定的溫度、濕度和光照等綜合性環境，用來對藥品失效評測所需長時間穩定的溫度、濕度環境和光照環境進行測量的儀器，用于醫藥企業對原輔料（含原料藥/原液）、藥品等加速試驗、長期試驗、高濕試驗和強光照射試驗用儀器。

二、國內藥品穩定性試驗相關法規和指南要求

1、《中國藥典》四部 2020年版9001《原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則》

穩定性研究始于藥品研發的初期，并貫穿于藥品研發的整個過程。本指導原則為原料藥和制劑穩定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA）。其他如創新藥的臨床申請（IND）、上市后變更申請等的穩定性研究，應遵循藥物研發的規律，參照創新藥不同臨床階段質量控制研究、上市后變更研究技術指導原則的具體要求進行。

2、藥品生產質量管理規范（2010年修訂）

藥品生產質量管理規范（2010年修訂）重點對持續穩定性考察過程的要求，相關要求是為已上市產品設定。如第231條明確：持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產品。例如，當待包裝產品在完成包裝前，或從生產廠運輸到包裝廠，還需要長期貯存時，應當在相應的環境條件下，評估其對包裝后產品穩定性的影響。此外，還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。

3、《中國藥典》三部/四部9402《生物制品穩定性試驗指導原則》

本指導原則前身來自國家食品藥品監督管理總局通告２０１５年第１０號文《生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）》，適用于生物制品穩定性研究設計和結果分析等。對于一些特殊品種，如基因治療和細胞治療類產品等，還應根據產品的特點開展相應的研究；本指導原則的目的是規范生物制品穩定性試驗研究與評價，以便更加全面、科學、有效地開展相應工作，該指導原則的主要內容分為七個部分：方案制訂、試驗類別、試驗樣品、試驗項目、試驗條件、試驗時間和結果分析。

4、《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》2015年2月5日。

本指導原則為原料藥和制劑穩定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如創新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更申請（Variation Application）等的穩定性研究，應遵循藥物研發的規律，參照創新藥不同臨床階段質量控制研究、上市后變更研究技術指導原則的具體要求進行。

5、化學藥物穩定性研究技術指導原則20050318

本文為一般性原則，具體的試驗設計和評價應遵循具體問題具體分析的原則。

6、《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》20061230

本指導原則所涉及的僅為中藥、天然藥物注冊進行穩定性研究的一般性原則，具體的試驗設計和評價應遵循具體問題具體分析的原則。

7、ICH藥物穩定性試驗指導原則

編號	階段	內容
Q1A(R2)	Step 5	Stability Testing of New Drug Substances and Products
		新原料藥和制劑的穩定性試驗
Q1B	Step 5	Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products
		穩定性試驗：新原料藥和制劑的光穩定性試驗
Q1C	Step 5	Stability Testing for New Dosage Forms
		穩定性試驗：新劑型的要求
Q1D	Step 5	Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products
		新原料藥和制劑穩定性試驗的括號法和矩陣法設計
Q1E	Step 5	Evaluation of Stability Data
		穩定性數據的評價
Q1F	廢止	Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV
		氣候帶III和IV注冊申請的穩定性數據包

三、如何選擇藥品穩定性試驗箱？

藥品穩定性試驗箱在醫藥研發中起到非常重要的作用，藥品穩定性試驗箱可以通過藥品穩定性試驗來明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗的條件，同時驗證處方的合理性和分析方法的可行性。筆者梳理了如何按照最新2020年版現行版《中國藥典》要求，進行藥品穩定性試驗箱的選型：

1、確定適用的藥品種類

根據《中華人民共和國藥品管理法》（2019年12月1日起施行）藥品的定義是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質，藥品在目前包括三大類，分別是中藥、化學藥和生物制品等，藥品穩定性試驗箱選型時需要考慮是哪類藥品，不同種類藥品的貯存條件差別較大，《中華人民共和國藥典》收載的藥品貯藏溫度包括冷處(2℃～10℃) 、陰涼處(不高于20℃ ) 和常溫(10℃～30℃ )，如生物制品一般是冷藏保存較多，有些原液是需要冷凍保存。

2、確定用途

考慮是否需要對藥品穩定性研究條件考察溫度、濕度、可見光、紫外光，可分為以下4類藥品穩定性試驗箱。

3、確定試驗需要控制的三大參數（溫度范圍+濕度范圍+光照功能）要求

藥品穩定性試驗涉及一系列非常廣泛而又復雜的問題，穩定性試驗的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，故藥品穩定性試驗需要控制的三大參數（溫度范圍+濕度范圍+光照功能）是選擇藥品穩定性試驗箱主要考慮因素，常見原料藥（原液）和制劑穩定性試驗條件如下表所示：

原料藥（原液）穩定性試驗條件

試驗條件			2020版中國藥典
影響因素試驗	高溫試驗		1) 供試品開口置適宜的恒溫設備中，設置溫度一般高于加速試驗溫度10℃以上
			2) 考察時間點設定為0 天、5 天、10 天、30 天等取樣。
			3) 若供試品質量有明顯變化，則適當降低溫度試驗。
	高濕試驗		供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器，如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。
	強光照射試驗	光源種類	可選擇輸出相似于D65/ID65發射標準的光源，或同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。
		照度	1) 在照度為4500lx±500lx的條件下，且光源總照度應不低于1.2×106lux•hr、近紫外燈能量不低于200W•hr/m²。
			2) 關于光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝相應光源使達到規定照度。箱中供試品臺高度可以調節，箱上方安裝抽風機以排除可能產生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時防止塵埃進入光照箱內。
加速試驗	加速試驗		供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃、相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監測。
	中間試驗條件		如在25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質量發生了顯著變化，則應進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃、相對濕度65%±5%，建議的考察時間為12個月，檢測至少包括初始和末次等的4個時間點（如0、6、9、12月）。
	溫度敏感		預計只能在冰箱中（5℃±3℃）保存，加速試驗條件25℃±2℃、相對濕度60%±5%。
	冷凍貯藏		應對一批樣品在5℃±3℃或25℃±2℃條件下放置適當的時間進行試驗。
長期試驗	試驗條件		供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置。
	溫度敏感		可在溫度5℃±3℃的條件下放置。
	冷凍貯藏		可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12 個月進行考察。

藥物制劑穩定性試驗條件

試驗條件			2020版中國藥典
影響因素	高溫試驗		供試品開口置適宜的恒溫設備中，設置溫度一般高于加速試驗溫度10℃以上
			考察時間點設定為0 天、5 天、10 天、30 天等取樣。
			若供試品質量有明顯變化，則適當降低溫度試驗。
	高濕試驗		供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器，如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。
	強光照射試驗	光源種類	可選擇輸出相似于D65/ID65發射標準的光源，或同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。
		照度	1) 在照度為4500lx±500lx的條件下，且光源總照度應不低于1.2×106lux•hr、近紫外燈能量不低于200W•hr/m²。
			2) 關于光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝相應光源使達到規定照度。箱中供試品臺高度可以調節，箱上方安裝抽風機以排除可能產生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時防止塵埃進入光照箱內。
加速試驗	基本試驗條件		供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月，在至少包括初始和末次等的3個時間點（如0、3、6月）取樣。
	中間試驗條件		如在25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質量發生了顯著變化，則應進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃、相對濕度65%±5%，建議的考察時間為12個月，應包括所有的穩定性重點考察項目，檢測至少包括初始和末次等的4個時間點（如0、6、9、12月）。
	溫度敏感		預計只能在冰箱中（5℃±3℃）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件下進行，時間為6個月。
	冷凍貯藏		應對一批樣品在5℃±3℃或25℃±2℃條件下放置適當的時間進行試驗。
長期試驗	基本試驗條件		供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置12個月
			或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置。
	溫度敏感		可在溫度5℃±3℃的條件下放置。
	冷凍貯藏		可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12 個月，貨架期應根據長期試驗放置條件下實際時間的數據而定。

①溫度范圍：藥品穩定性試驗箱從以上穩定性研究條件來考慮，現在市面上通常使用到的溫度范圍是0～65℃，2020年版《中國藥典》和ICH指南中規定了各試驗條件的偏差允許范圍（溫度±2℃）。

②濕度范圍：藥品穩定性試驗箱從以上穩定性研究條件來考慮，現在市面上通常使用到濕度范圍在：40%～95%RH，2020年版《中國藥典》和ICH指南中規定了各試驗條件的偏差允許范圍（濕度±5%RH）。

③光照功能：在藥典中規定的加速穩定性實驗的光照條件是 4500±500LX，現在市面上確定的藥品穩定性試驗箱的照度范圍：0～10000LX，紫外：0～140uw/㎡。

另外，市面上的穩定性試驗箱品牌、種類眾多，那么如何選擇一款最適合自身穩定性研究需求的穩定性試驗箱呢？一臺性能穩定的穩定性試驗箱，除考慮以上要素外，還要考慮藥品的包裝形式，確定藥品穩定性試驗箱實驗物品多少或重量；考慮使用場地位置/大小等環境因素，另外其驗證方案和報告都需經過驗證（IQ、OQ、PQ），且具備權限管理、智能報警系統、審計追蹤、紫外殺菌系統、光照度自動監測和控制系統等功能來確保試品數據的完整和溯源。

參考文獻

[1]中國藥典、貝茵/蘭貝石PPT、《環境試驗設備溫度、濕度參數校準規范》等

來源：注冊圈

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