實驗室里，通風櫥前，小師妹手里拿著鑷子，鑷子上夾著板子，板子上四五個點，只聽見小師妹櫻桃小嘴念念叨叨：小試很好呀，就一個點，為啥放大反應就變得這么雜?小試反應很好，一放大或者重復就失敗！這是合成人心中永遠的痛。這個問題很讓人糾結，這里面可能既有客觀原因，也有主觀原因。小編今天就這個合成中的痛點和大家探討探討，希望對大家的科研工作有所幫助。
首先我想說的是，很多文獻(有些國家有些文獻一看到就怕)中的合成步驟往往難以重復，這些很大一部分是作者對反應步驟的描述不準確或者忽略了一些重要的細節，又或者是作者干脆就是造假的，這個問題今天不做探討，小編今天和大家探討的是我們自己小試已經成功了，但是一重復或者放大就失敗的問題。小編認為可能有以下幾點原因：
第一，原料的批次和純度不同。上學時，我們實驗室的師兄從倉庫領來了五六瓶同一種原料，拿其中的一瓶小試，反應很好，然后將五六瓶合在一起，放大，結果反應很雜。這個也是我們常常會有的操作：合并不同批次的原料放大，但是我們不能忽略其中潛在的風險：不同批次間的純度問題，含水量問題等等，還有就是我們自己做的原料，可能第一批是重結晶出來的，第二批是過濾水洗得到的，這中間的不同，我們自己都是知道的。所以，類似這種問題，我們應該一開始就將所以批次混合均勻，然后再小試，如果沒有問題，再放大。
第二，溶劑含水量的問題。我們小試的時候一般溶劑量會比較小，會選用有分子篩干燥的無水溶劑，這種溶劑含水量一般較少，但是比較貴；我們放大的時候，溶劑量會大大增加，有的時候帶分子篩的無水溶劑不夠，或者太多舍不得用，我們會用一般的瓶裝溶劑，然而很多時候，這些普通溶劑的含水量都比較高，導致放大失敗。所以，類似這種問題，我們應該一開始就采購足夠量的無水溶劑，或者干脆一開始就使用一般的瓶裝溶劑，確保溶沒有問題。
第三，購買的試劑的問題。我們都知道很多有機化合物穩定性不是很好，可能我們一個月之前小試的，然后現在再放大；這其中原料變質的隱患就不得不考慮了，特別是一些實驗室常用的公用的試劑，比如EDCI，新鮮的EDCl是白色固體，放過一段時間后，如果沒有密閉好，它可能就吸水變成了黃色的了；再比如一些金屬催化劑，新的一般催化效果好，如果不是保存在氮氣柜里，經常會變質導致反應變質。所以，類似這種問題，我們要把好試劑關，放大前一定要檢查一下，確保試劑沒有問題。
第四，沒有嚴格重復小試條件或者機械的重復小試條件。比如反應中使用到NaH，一般小試的時候我們都是一次性加進去，但是放大的時候我們會分批慢慢加入，如果這個時候我們沒有控制好水汽和空氣的進入，反應也有可能會出問題；又或者我們小試的時候先加A再加B，結果放大的時候先加B冉加A，小試的時候原料的濃度是C，放大的時候原料的濃度又變成了D，還有就是小試的時候，因為量小反應可能放熱不明顯，但是放大后放熱有的時候會非常明顯，如果我們沒有提前預估或者預備冷卻裝置，反應可能會發生沖料的問題了，就不僅僅是簡單的反應失敗了，又或者我們考慮到這個問題但是把反應搞的太冷了，本來只要零度，你搞個液氮降溫，這些可能都會導致反應收率變低，甚至重復不出來。所以，類似這種問題，我們一定要在放大前，好好復盤小試的操作以及放大后可能會出現的小試沒有的問題。
第五，反應后處理環節出現問題。比如小試的時候，很好萃取，但是放大的時候有的時候會發現，萃取變得困難，如果這個時候有不溶物，一定要當心，千萬不要扔掉，一定要檢測一下看看是不是你的產物；還有就是淬滅反應的時候，一定要小心，不要像小試那樣，直接一下子加入淬滅試劑，比如POCI3做氯代的時候，小試一般可以直接倒入水中，如果放大還是這般操作，那肯定會出問題的：比如原料和產物極性太接近，結果沒反應完全或者反應的很少，卻當成反應結束，后處理了等。
第六，可能是個玄學問題了。小編的親身經歷，記得好多年前，小編需要用2-嘧啶甲醛，我記得非常清楚，當時只有藥石有現貨，而且2g要3000多大洋，結果買了2g回來不夠用，然后我就自己買了點2-嘧啶甲酸乙酯回來，直接搞個10g，用DIBAL還原，結果輕飄飄就拿了8g多2-嘧啶甲醛，然后就讓實驗室其他人幫我放大，結果換了四五個人都做不出來，我心下立馬感覺就不好了，我自己再重復發現也做不出來了。。。沒辦法只能再去藥石買，結果買回來的也不對了，我記得他們當時給的答復說什么這是水合物，我說為啥第一次不是水合物，現在變成水合物了。他們說那我們在試試，結果也沒有試出來，再后來不久這個項目結束了，這個問題也就不了了之了。所以我發現，當自己認為這個反應做不出來或者要下班不情愿的投個反應時，這個反應大概率是不會成功的。
