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藥物使用中穩定性試驗怎么做？

嘉峪檢測網 2023-10-10 09:38

前言

藥物In-use stability testing或稱為使用中穩定性試驗，通過模擬產品實際使用場景，對關鍵指標如物理、化學、微生物學/生物學等參數進行研究，證明隨著時間的推移，在溫度、空氣、光照、濕度等環境因素影響下，關鍵指標符合既定質量標準，從而確定使用中存儲條件、期限等，目的是為如多劑量藥物開啟后存儲條件、使用期限，或臨床使用時需經復溶/溶液稀釋（即需進行配伍處理）的配制方法、存儲條件、使用時限等適用情形，提供說明書/標簽信息，指導臨床安全用藥。

如FDA批準供緊急使用的Moderna新冠mRNA疫苗Spikevax （多劑量），在標簽中即注明了藥品使用過程存放條件和時限信息（圖1藍色劃線部分），即“首次使用后，在2-25℃。放置12h后需丟棄”。而抗腫瘤藥注射用地西他濱為凍干粉針劑，臨床使用需要經復溶和稀釋處理，其說明書中在“配制和給藥方法”項下，標注了相關使用中穩定性信息（圖2，藍色劃線部分），指導臨床安全用藥。

▲圖1-Moderna新冠mRNA疫苗Spikevax 標簽中關于使用中穩定性標注

▲圖2-注射用地西他濱說明書中關于使用中穩定性標注

目前全球主流監管機構均規定，在注冊申報CTD資料穩定性部分（3.2.P.8/2.3.P.8），除需提交常規穩定性研究（影響因素、長期、加速/中間條件）結果外，當產品適用時，還需提交注冊批使用中穩定性試驗結果，支持使用中貯藏條件和有效期。對于穩定性承諾批次一般無需進行使用中穩定性考察。

主流監管機構涉及藥品使用中穩定性的技術指南，匯總如下表1：

▲表1-主流監管機構使用中穩定性技術指南匯總

監管機構	技術指南	要求	備注
WHO	TRS1010 Annex 10 Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products，2018	1）必要時對多劑量包裝制劑、配制或稀釋后使用的制劑進行穩定性試驗，可為標簽上的配制、貯藏條件、使用期限提供依據。 2）至少對2個批次樣品（中試規模以上）進行考察，含效期初始和末次點，其中至少1批需要對效期結束點進行考察，如果申報時未獲得效期結束點數據，則至少包括12個月考察點或者申報時最后的一個完成考察點的使用中穩定性數據。	目前國內申報基本參照執行。
ICH	Q1A Stability testing of new drug substances and products.2003		目前國內申報基本參照執行。
EMA	Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products,2001	1）主要適用于多劑量包裝制劑，開啟后使用期限制定。 2）對于存在多個包裝規格時，應選擇最差條件進行使用中穩定性考察，并提供最差條件選擇依據。	可參考細節。
FDA	USP-NF. General chapter <797>pharmaceutical compounding-sterile preparations.2020	無菌制劑的使用期限為產品使用中穩定性、無菌性和風險水平等因素導致的最短使用日期。對于多劑量包裝的無菌制劑，如滴眼液、眼膏劑等眼用制劑，軟膏、氣霧劑等創面用制劑，均應進行使用中穩定性考察。	可參考細節。
FDA	In-Use Stability Studies and Associated Labeling Statements for Multiple-Dose Injectable Animal Drug Products，2020	指出對于人用多劑量注射劑，有體積30ml、使用期限28天限制，或者可以進行支持性研究，在標簽上可標注其他期限。	可參考細節。
NMPA	2020版中國藥典通則9001《原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則》	有些藥物制劑還應考察臨用時配制和使用過程中的穩定性。例如，應對配制或稀釋后使用、在特殊環境（如高原低壓、海洋高鹽霧等環境）使用的制劑開展相應的穩定性研究，同時還應對藥物的配伍穩定性進行研究，為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據。	未給出具體操作參考。

ICHQ1A《新原料藥和制劑穩定性指導原則》，已在主流監管機構協調實施，關于使用中穩定性研究目的并無差別，但操作細節存在差異，鑒于國內關于使用中穩定性試驗要求，起步較國外晚，導致申請人重視程度不夠，造成申報資料研究完成質量，參差不齊，常有涉及使用中穩定性方面的發補工作，筆者將從注冊申報角度，結合項目經驗、國內外相關技術指南、監管人員觀點文章等，對仿制藥和新藥使用中穩定性研究，開展策略、關注要點等進行闡述，希望對同行藥物研發工作有一定啟發。

一、仿制藥使用中穩定性開展策略

對于仿制藥，可以通過查閱FDA、EMA、PMDA等公布的原研產品審評報告、說明書、標簽等信息，獲得相關使用中穩定性信息，根據時限要求，設計考察時間點，對關鍵指標進行考察，與原研參比對比，趨勢應該一致，結果不應該有明顯差異，否則會影響其質量一致性的判斷。

仿制藥申報時常常未完成全部效期的穩定性考察，申報要求至少提交6個月的長期穩定性數據，因此可以提交起始點和長期6個月考察點（或者其他申報時完成的最近一次考察點，取決于申報策略）的使用中穩定性數據，并繼續考察至少1批至效期末點的使用中穩定性。對于穩定性差、風險程度高的品種，建議考察注冊3批產品的使用中穩定性（至少含長期穩定性的首次、末次點）。

多劑量口服固體制劑是比較常見的情形，一般對于低風險品種，默認30天使用期限，無需提供支持性數據，而制定延長的使用期限或者中、高風險制劑，其使用中穩定性方案設計時，需模擬實際使用情況，如某個多劑量固體片劑，包裝規格60片/瓶，每天給藥1次、每次1片，建議每天模擬1次敞口（破開內封口和蓋子）放置1-2min、再蓋好蓋子的操作，直到60天，于第1天、30天和或45天、60天取樣檢測，最后一次取樣后，樣品于長期穩定性條件下放置，對關鍵點如6月、12月、24月、36月等進行穩定性考察，為使用中穩定性提供依據。

對主要適用情形的多劑量包裝和臨床臨用現配藥物，使用中穩定性開展關注點匯總如下表2。

▲表2- 仿制藥in-use stability關注點

適用情形

批次選擇

考察點

考察時限

分析方法

考察項目

備注

多劑量包裝（片劑/膠囊等）

注冊批申報批至少2批（最好工藝驗證批）+參比制劑1-2批（尤其當包裝規格和參比制劑不同時，需要進行對比考察）。

1）至少涵蓋長期穩定性首次、末次兩個點。

2）申報時穩定性數據有限，可以提交長期12個月的使用中穩定性數據或者申報時完成的最后一個點數據（如6個月、9個月、18個月等，取決于申報策略）。

模擬實際使用，常溫開啟1-2min，再蓋好蓋子的操作，根據日服用量、次數和單位包裝裝量來設計考察點，至少涵蓋首次、末次使用時間點，中間點根據風險評估確定。

經驗證的、具有穩定性指示能力的分析方法，即應該能夠指示各關鍵指標變化趨勢的分析方法。

常規穩定性考察項目（含微生物限度）。

1）存在多個存儲條件、包裝規格時，采用風險評估方法，可選擇最差條件進行考察。

2）對于低風險多劑量制劑，一般可默認30天的使用有效期限，當需制定延長的期限或中高風險產品，則需要提供支持性研究數據。

需臨用現配的制劑

注冊申報批次（最好是工藝驗證批）至少2批+原研1-2批

至少涵蓋0時和原研說明書中最長時限點，根據時限長短，決定增加的中間時間點數量。

常規穩定性考察項目+復溶/稀釋溶劑及給藥器具降解、遷移雜質（如增塑劑、元素雜質）等。

1）若存在多個規格、配制濃度，可以通過風險評估，結合產品的性質和已有研究數據，選擇最差條件進行考察。

2）對于不穩定品種，需要增加使用中穩定性考察批次，如自制批3批、參比制劑2-3批。

二、新藥使用中穩定性開展策略

目前在新藥研發中，廣泛采用ASAP加速穩定性評估程序模型，預測藥物穩定性趨勢，即將藥物降解速率與驅動降解的環境因素，如溫度、濕度等因素，進行定量關聯的模型。ASAP對于產品前期研發劑型、處方、工藝的選擇和優化具有重要指導意義，可以大大縮短試驗時間。目前已經準備寫入ICHQ1指導原則后續修訂版中。

新藥因參考信息有限，產品適用時，在IND申報時，即需要提供使用中穩定性數據，至少滿足支持擬進行的臨床試驗過程中產品穩定性，臨床3期至NDA階段，應該結合臨床階段藥學變更情況、前期數據積累，優化使用中穩定性考察策略，開展策略較仿制藥更靈活。筆者結合項目經驗，對新藥使用中穩定性試驗關注點，匯總如下表3：

▲表3- 新藥in-use stability關注點

適用情形

批次選擇

考察點

考察時限

分析方法

考察項目

備注

新藥

1）逐漸遞進研究：

中試批、毒理批、臨床批、生產批等均可進行相應的使用中穩定性考察。

2）批次和考察頻次基于評估結果。

IND（1-2期）：增加考察點和頻次，進行初步數據積累（如0月、1月、3月、6月、12月等）。

IND（1-2期）：至少提交1-3個月的使用中穩定性數據（可根據臨床擬給藥周期確定）。

IND（1-2期）：經初步驗證（靈敏度、準確度）的分析方法。

關鍵指標+給藥溶液、給藥器具可能產生的降解雜質、塑化劑等

1）IND階段樣品存儲和效期擬定一般比較保守，可以多考察幾種存儲條件的穩定性，為后續研究提供數據積累。

2）基于產品性質、臨床給藥方式、用量等綜合評估，確定使用中穩定性考察策略。

3）注冊分類2類改良型新藥，可酌情參考本表格。

3期-NDA：同長期穩定性關鍵考察點。

3期-NDA：結合前期數據積累、變更研究情況，完善考察點和考察頻次。

3期-NDA：經全面驗證的分析方法

三、結論

對于仿制藥，可以通過查閱FDA、EMA、PMDA等公布的原研產品審評報告、說明書、標簽等信息，獲得相關使用中穩定性信息，開展策略相對固定，僅需要注意批次選擇、考察頻次、檢測項目等；同時，結合產品性質、關注給藥器具可能產生的降解雜質等。而對于新藥，建議可借助模型預測穩定性趨勢，如目前應用廣泛的ASAP模型，最大程度的使用模型引導藥物研發策略，縮短藥學研究耗時，對于新藥使用中穩定性設計方案，常需要具體問題具體分析，同時使用風險評估工具，更高效的選擇考察條件，為說明書和標簽中關于使用中藥物的存放條件、存放時限、操作關注點等提供依據。

來源：注冊圈

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藥物使用中穩定性試驗怎么做？

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