摘要
美國食品藥品管理局（FDA）于2023年4月發(fā)布了“簡化新藥申請的透皮和局部給藥系統(tǒng)（TDS）黏附性評估的供企業(yè)用指導(dǎo)原則草案”，修訂了2018年公布的同名指導(dǎo)原則草案。該修訂的指導(dǎo)原則草案包括前言、背景、黏附性的評價、黏附性和生物等效性的綜合評價以及數(shù)據(jù)提交格式5部分。重點討論了仿制TDS黏附性的臨床評價，包括其研究設(shè)計和實施以及統(tǒng)計分析。中國目前還沒有類似的指導(dǎo)原則，詳細介紹FDA的該指導(dǎo)原則草案，期望對我國仿制的TDS的黏附性評估的臨床研究和藥品監(jiān)管部門的審評有幫助。
關(guān)鍵詞：美國食品藥品管理局（FDA）；簡化新藥申請；透皮和局部給藥系統(tǒng)；黏附性；臨床評價；指導(dǎo)原則。
美國食品藥品管理局（FDA）在 2023 年 4 月發(fā)布了“簡化新藥申請的透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評估的供企業(yè)用指導(dǎo)原則草案”（修訂版2）［1］。該指導(dǎo)原則草案由FDA的藥物評價與研究中心（CDER）仿制藥辦公室的研究和標準辦公室與CDER的新藥辦公室和藥品質(zhì)量辦公室合作編寫。該指導(dǎo)原則草案（修訂版2）修訂了2018年10月10日在“聯(lián)邦公報”上公布的同名指導(dǎo)原則草案修訂版1［2］。該修訂的指導(dǎo)原則草案對評估透皮或局部給藥系統(tǒng)（TDS）黏附性能的研究設(shè)計和實施，提出了建議。根據(jù)仿制 TDS 產(chǎn)品開發(fā)方案的目的，申請人可以選擇，在僅僅評價TDS黏附性的研究中，或者在具有綜合目的的研究中評價 TDS 黏附性［例如，同時評價黏附性和生物等效性（BE）以及藥動學(xué)（PK）終點］。該修訂的指導(dǎo)原則草案中的建議，涉及為支持簡化新藥申請（ANDA）而提交的研究資料。
我國目前還沒有類似的指導(dǎo)原則，本文詳細介紹 FDA 該指導(dǎo)原則的修訂版 2，期望對我國仿制的透皮和局部給藥系統(tǒng)的黏附性評估的臨床研究和藥品監(jiān)管部門的審評有幫助。
一、該指導(dǎo)原則的前言
該指導(dǎo)原則為評價 TDS 黏附性能的研究設(shè)計和實施，提出了建議。TDS包括可能在其他地方描述或稱為貼片（patches）、局部貼片（topical patches）或緩釋膜（extended-release films）的產(chǎn)品。該指導(dǎo)原則中的建議涉及，為支持 ANDA 提交的研究資料。根據(jù)仿制TDS產(chǎn)品開發(fā)方案的目的，申請人可以選擇，在僅僅評價 TDS 黏附性的研究中，或者在具有綜合目的的研究中評價 TDS 黏附性（例如，同時評價黏附性和BE以及PK終點）。
在新藥申請或補充新藥申請中表征 TDS 黏附性的研究建議，可能與支持 ANDA 的建議不同，并且可能涉及可能給予不同解剖部位的 TDS 產(chǎn)品的不同使用年齡和規(guī)格的評估。此外，支持新藥申請研究的TDS黏附性的設(shè)計、實施和評估與其有本質(zhì)的差別，因為在這種情況下，TDS 黏附性通常不與參比制劑對比評價。有關(guān)更多詳細信息 ，請參閱“新藥申請?zhí)峤坏木植亢屯钙は到y(tǒng)黏附性評估”供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案（2021年7月）［3］。最終，該指導(dǎo)原則將代表FDA目前對這一主題的看法。FDA定期更新指導(dǎo)原則。有關(guān)最新版本的指導(dǎo)原則，請查看FDA 指導(dǎo)原則網(wǎng)頁 https：//www. fda. gov/regulatory information/search-fdaguidance-documents.
在該指導(dǎo)原則中，字母T［代表試驗（Test）］將指作為 ANDA 對象的擬議的仿制藥，字母 R［代表參照（reference）］將指參比制劑（RLD）和（或）標準制劑（reference standard product）。FDA 建議申請人在考慮設(shè)計和實施可能適合支持擬用仿制 TDS 產(chǎn)品與其 RLD 生物等效性對比研究時，參考該指導(dǎo)原則以及任何相關(guān)的特定產(chǎn)品指導(dǎo)原則（PSG）［4］和任何相關(guān)的企業(yè)用的指導(dǎo)原則［5-6］。FDA還建議申請人，定期訪問 FDA的網(wǎng)站，因為可能有其他的指導(dǎo)原則，有助于開發(fā)仿制 TDS產(chǎn)品。
FDA鼓勵，申請人為設(shè)計和進行評價TDS黏附性能的研究，尋求使用相關(guān)特定產(chǎn)品指導(dǎo)原則中FDA 建議的替代方法，并請聯(lián)系該機構(gòu)，討論評價該特定藥品黏附性能的擬議的替代方法［7-9］。
該指導(dǎo)原則修訂了2018年10月發(fā)布的“ANDA透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評估供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案”［2］。這次修訂闡明了測量黏附在皮膚上的整個 TDS 表面積估計百分比的適當(dāng)方法以及該數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。還鼓勵申請人探索使用替代量表（并非第“3.1”節(jié)，研究設(shè)計和實施中，描述的 5點黏附性量表），估計 TDS 對皮膚的黏附性 ，并在ANDA 前會議上與 FDA 討論這些替代量表［7-9］。此外，這次修訂闡明了目前不打算使用照片證據(jù)，自動或光度分析，然而可以用于支持對每個時間點報告的黏附百分比的視覺觀察。
一般來說，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并沒有規(guī)定法律上可強制執(zhí)行的責(zé)任。相反，指導(dǎo)原則描述了該機構(gòu)目前對某一主題的看法，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求，否則僅應(yīng)視為建議。在該機構(gòu)指導(dǎo)原則中使用“should”一詞意味著建議或推薦某些事物，而不是規(guī)定。
二、該指導(dǎo)原則發(fā)布的背景
通過 TDS 釋放到患者皮膚并穿過患者皮膚的藥物量在一定程度上取決于給藥的表面積。在RLD說明書中包含的使用條件下，TDS的全部接觸表面積應(yīng)在整個敷用過程中，始終均勻地黏附在患者的皮膚上。如果TDS在敷用過程中失去黏附性，釋放給患者的藥物量可能減少。
在RLD的說明書的敷用期內(nèi)，預(yù)計TDS可遇到由身體運動引起的扭轉(zhuǎn)應(yīng)變；環(huán)境溫度或濕度的變化，例如每天暴露在水中（如在常規(guī)淋浴期間）；以及與衣物、床上用品或其他表面接觸。在RLD說明書的敷用期間，不能與皮膚保持一致和均勻黏附的TDS 產(chǎn)品，在產(chǎn)品敷用期間的不同時間，可能經(jīng)歷不同程度的TDS脫離，包括完全脫離。
如果TDS的黏附特性不夠牢固，當(dāng)根據(jù)RLD說明書的使用條件評價時，TDS可能在與皮膚接觸的表面積方面存在不確定性。如，當(dāng) TDS 部分脫離時，產(chǎn)生的藥物釋放特性可能存在不確定性，因此，從 TDS 吸收藥物的速率和程度也可能存在不確定性，這可能影響FDA對擬議仿制藥的生物等效性評價。當(dāng)TDS完全脫離的可能性增加時，藥物產(chǎn)品意外暴露于意外接受者（如，可能是兒童的家庭成員）的風(fēng)險也可增加。
三、黏附性的評價
3.1 研究設(shè)計和實施
一般來說，F(xiàn)DA建議申請人設(shè)計他們的黏附性研究，以支持對T和R TDS黏附特性的比較評價。
FDA建議申請人使用單劑量、隨機、兩治療、兩周期的交叉研究設(shè)計，所有受試者都敷用相同規(guī)格的 T 和 R TDS。然而，如果申請人適當(dāng)?shù)刈C明研究設(shè)計的合理性，F(xiàn)DA 也可以考慮使用單周期、每個受試者兩治療設(shè)計的研究（如配對研究）的可接受性，并且敷用部位隨機化。TDS黏附性研究的人群通常應(yīng)與產(chǎn)品 PK BE 研究中納入或建議納入的人群相同，通常應(yīng)包括健康男性和未妊娠、未哺乳的女性，除非對產(chǎn)品具體考慮，另有說明。
申請人應(yīng)在規(guī)定的研究周期，將受試者隨機分到接受 T 或 R TDS 產(chǎn)品。在可能的情況下，第 2 個研究周期給予的 TDS，應(yīng)當(dāng)用于與第 1 個研究周期相同的解剖部位，但應(yīng)選身體的對側(cè)。
由于產(chǎn)品設(shè)計、活性或非活性成分、背襯膜或生產(chǎn)工藝的改變，可影響 TDS 的黏附特性，因此研究應(yīng)使用即將上市的 TDS 產(chǎn)品。TDS 的批準后變更，可能需要確認與黏附性相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量特性，與TDS產(chǎn)品特征的產(chǎn)品質(zhì)量特性保持一致，TDS產(chǎn)品在最初的ANDA批準中，已被證明有可接受的黏附性。
除非另有說明，否則在進行黏附性研究時，申請人應(yīng)使用適用的特定產(chǎn)品指導(dǎo)原則中建議的TDS 的特定尺寸或規(guī)格。較大的 TDS 可能比較小的TDS更易脫離，因為較大的TDS可受到更大的構(gòu)象或扭轉(zhuǎn)應(yīng)變，這些應(yīng)變是由潛在增加的解剖曲率引起的，或者是由較大的TDS可黏附的相對較大的解剖距離上的更大幅度的屈曲引起的。申請人用較大的 TDS 比用較小的 TDS 更準確地評估黏附性評分，也是可能的。申請人不應(yīng)因為盲法，而使用涂層或覆蓋物，因為涂層或遮蓋物可影響產(chǎn)品的作用。
申請人應(yīng)在敷用TDS后的多個時間點，評價每個 TDS 的黏附性，以提供足夠的分辨時間，從而在整個敷用期間充分比較 T 和 R TDS 的黏附特性。如，具有7 d敷用期的TDS的黏附性，應(yīng)至少每天在相等間隔的時間點（如 24、48、72、96、120、144、168 h）評估；具有 72 h 敷用期的 TDS 的黏附性，應(yīng)至少每12小時（如12、24、36、48、60、72 h）評估1次；敷用期在 12～24 h 的 TDS 的黏附性，應(yīng)至少每 4 小時評估1次；以及敷用期小于12 h的TDS的黏附性，應(yīng)當(dāng)至少每小時評估1次。
此外，申請人通常應(yīng)以均勻的方式分布這些時間點，在整個 RLD 說明書的敷用期內(nèi)等距分布，因為根據(jù)個體評估計算的平均黏附性評分，旨在代表整個敷用期。對于某些 TDS，敷用早期的黏附性可能比敷用后期更好；因此在TDS敷用期早期較多的黏附性評估，可能（1）在 TDS 黏附性可能相對較好的初始階段，通過過度表示黏附性評估，對平均黏附性評分的計算，不成比例的加權(quán)；（2）以不能代表該TDS的整個敷用持續(xù)時間的方式，不適當(dāng)?shù)亟档推骄じ叫栽u分。申請人應(yīng)根據(jù)本節(jié)后面所述的建議，計算平均黏附性評分。在記錄TDS黏附性的測量值時，申請人可以使用適當(dāng)?shù)姆椒ǎ廴缃?jīng)過培訓(xùn)的視覺評估和（或）點陣模板］和替代量表（下述的5點黏附性量表除外），估計黏附皮膚上的整個 TDS 表面積的百分比。如果申請人使用不同于下述 5點黏附性量表（表 1）的量表 ，記錄 TDS 黏附性測量值 ，則他們應(yīng)該將每個TDS 黏附性測量結(jié)果報告為，根據(jù)所選量表的評分，以及根據(jù)5點黏附性量表的相應(yīng)評分。例如，如果觀察者根據(jù)5點量表，將TDS黏附性評為2分，并估計產(chǎn)品似乎黏附了 60%，則應(yīng)報告該時間點的評分為2分和其估計值為60%。可以考慮基于替代量表評分的信息和（或）分析，前提是替代量表的使用是合理的，并且該信息與研究資料一起提交，以證明該量表足以符合要求。
對于黏附性的比較評估，即第 3.2 節(jié)中描述的非劣效性（NI）試驗，申請人應(yīng)使用下列 5 點黏附性量表，其中每個評分對應(yīng)于TDS的特定黏附表面積范圍。
在每個黏附性評估時間點，申請人還應(yīng)記錄，顯示 TDS 與皮膚黏附程度的照片證據(jù)。由于黏附百分比可包括 1 個范圍，但可以歸類為 1 個單獨的評分，因此照片證據(jù)可用于支持對每個時間點報告的黏附百分比的視覺觀察，但此時不擬用于自動或光度分析。
對于每個時間點的每次連續(xù)TDS黏附性測量，申請人應(yīng)根據(jù)該時間點的 TDS 黏附性實際測量結(jié)果記錄評分（不結(jié)轉(zhuǎn)前一時間點的評分），無論分數(shù)相對于前一評分是增加還是減少。連續(xù)的 TDS 黏附性測量應(yīng)獨立于先前的測量，并且觀察者對先前的測量處于盲態(tài)。
然而，在分析黏附性比較評估的結(jié)果（即第 3.2節(jié)中描述的 NI 試驗）時，在基線或時間 0 之后的任何時間點，使用上述 5 點黏附性量表評估的最高黏附性評分（即表示該 TDS 的最大脫離程度的評分）應(yīng)用于后續(xù)時間點，直到評估出更高的評分。例如，如果黏附性評分是1、2、1、3，那么估算的黏附性評分將是 1、2、2、3。對于完全脫離的 TDS，在整個研究期間 ，應(yīng)為該 TDS 方案的任何剩余評估 ，評為4分。
申請人應(yīng)當(dāng)使用平均黏附性評分（ 
）作為評價TDS 黏附性的主要終點。對于 TDS，應(yīng)根據(jù)其在每個評估時間點的個體黏附性評分得出，在所有等距離時間點（基線時間點 t0，除外）取平均值。由表示在基線之后所有 n 等距離的時間點，觀察到的TDS的平均黏附性評分。可如下計算：
在這里，
是在基線后等距時間點上，觀察到的TDS的平均黏附性評分，以及
是在第i次測量時觀察到的黏附性評分，或如前所述的 TDS 直到第 i 次檢測為止的最高觀察評分。
盡管該指導(dǎo)原則中的建議是以均勻、等距的方式分配時間點，但如果數(shù)據(jù)集包含來自非等距時間點的評分，則加權(quán)平均值
（具有與區(qū)間長度相對應(yīng)的權(quán)重）可以如下計算：
在這里
是在基線之后所有非 n等距時間點，觀察到的TDS的加權(quán)平均黏附性評分；
是第i次測量時，觀察到的黏附性評分；
是
對應(yīng)的權(quán)重；D是敷藥的總持續(xù)時間；
是第 i個測量時間；和
是前 1個（i－1）測量時間。由于計算機軟件可能存在舍入誤差，F(xiàn)DA建議申請人首先計算分子中的總和，然后將該總
和除以總持續(xù)時間D。
例如，對于 24 h 敷用 TDS，如果申請人在基線后第 2、4、8、12、24 h 測量黏附性，則敷用的總持續(xù)時間將為 24 h。系數(shù)
對應(yīng)于第 i 次測量 
（i＝1，2，3，4，5）分 別 為（2－0）、（4－2）、（8－4）、（12－8）和（24－12）。首先，加權(quán)平均值
可通過求和
計算，然后將總和除以總持
續(xù)時間 D（本例中為 24 h）。所有 5個測量值的相應(yīng)權(quán)重為1/12、1/12、1/6和1/2，加起來為1。
除了主要終點外，F(xiàn)DA 建議申請人使用上述5點黏附性量表，進行下列描述性分析，評價 TDS 黏附性，從而評估治療組的潛在臨床意義價值或事件的差異：（1）在任何時間點觀察到的黏附性評分≥2的受試者比例，在 T 和 R 之間比較。（2）R 平均黏附
性評分，比相應(yīng)的 T 平均黏附性評分大 1 或更多的受試者的比例，與其T平均黏附性評分，比相應(yīng)的R平均黏附性評分大 1 或更多的受試者的比例相比。（3）T和R之間觀察到的黏附性評分≥2的時間。如果有足夠數(shù)量的事件，可繪制 Kaplan-Meier 累積發(fā)生率曲線。
此外，申請人應(yīng)在頻率表中提交描述性黏附性評分數(shù)據(jù)，說明在每個評估時間點和所有時間點的每個黏附性評分的 T和 R TDS的數(shù)量和比例。表2是頻率表的樣式，以n＝100計算T評分、R評分。
申請人應(yīng)注意，應(yīng)以 RLD 說明書所述的方式，給研究受試者 T和 R TDS，并應(yīng)在 RLD的最大說明書持續(xù)時間內(nèi)，評估 TDS 黏附性。一般來說，研究期間不應(yīng)限制研究受試者的活動；相反，應(yīng)允許受試者在研究單位內(nèi)和（或）在家中自由進行正常活動（如進行淋浴等真實世界的活動），這些活動可能合理地預(yù)計在產(chǎn)品的說明書使用期限內(nèi)發(fā)生。對于敷用時間長達或超過24 h的產(chǎn)品，F(xiàn)DA建議受試者在研究期間，可以按照 RLD 的說明書使用方式，常規(guī)沐浴或淋浴，并且在此類常規(guī)活動中，不應(yīng)保護TDS不直接暴露于水。
通常，申請人應(yīng)僅使用完整無損的T和R TDS，評估相對黏附性，因為改變 TDS 的大小或形狀，可能改變其黏附特性。申請人應(yīng)在其研究方案中包括相關(guān)規(guī)定，以確保在整個研究過程中避免故意采取行動，重新敷于TDS 的脫離區(qū)域，對 TDS 施加壓力，或加強 TDS 與皮膚的黏附（如覆蓋物）。研究方案應(yīng)包括確保TDS脫離不受到不適當(dāng)限制的規(guī)定（如通過座椅靠背對TDS的持續(xù)施壓）。受試者不應(yīng)在放置TDS的皮膚區(qū)域，涂抹化妝品、面霜、乳液、粉末或其他局部產(chǎn)品，因為它們可能影響?zhàn)じ叫阅堋４送?，在敷用 TDS 之前 ，應(yīng)剪掉（而不是剃掉）敷用部位的毛發(fā)，并且應(yīng)以與RLD的說明書使用一致的方式，準備敷用部位。申請人應(yīng)在研究方案中描述隨機化方法，并以XPT 格式的 SAS 傳輸數(shù)據(jù)集，提供隨機化方案（注意 ，本文中的隨機化指的是序列 ，而不是治療）。FDA建議在整個研究過程中，由獨立的第三方生成并保存隨機化代碼，以最大限度地減少偏倚。然而，如果申請人沒有參與研究藥物的包裝和標示，那么其生成隨機代碼可能是合適的。申請人應(yīng)確保隨機方案的密封副本保留在研究現(xiàn)場，并且該密封副本應(yīng)在現(xiàn)場檢查時 ，提供給 FDA 的調(diào)查人員，以便驗證每個受試者每個敷用部位的治療身份。
3.2 統(tǒng)計分析的考慮
申請人應(yīng)預(yù)先規(guī)定用于黏附性分析的符合方案（PP）人群，并根據(jù)每個受試者的TDS定義。用于黏附性分析的PP人群應(yīng)包括所有TDS，但在研究早期故意去除的TDS除外（如由于不可接受的刺激），或在RLD說明書的敷用時間結(jié)束前，因與黏附性無關(guān)的原因（如因為違反方案），停止使用TDS的受試者的TDS除外。申請人應(yīng)在其研究報告中包括，描述被排除在PP人群之外的任何受試者的個例報告，以及排除受試者的原因。
申請人應(yīng)比較T和R產(chǎn)品的每個治療組的平均黏附評分（即上述主要終點）的平均數(shù)。為了計算平均黏附性評分，申請人應(yīng)將基線時間點（t0）后每個時間點的最高黏附性評分，結(jié)轉(zhuǎn)到后續(xù)時間點，直到評估出更高的評分。為了證明足夠的產(chǎn)品黏附性，申請人應(yīng)根據(jù)評價 T 和 R 群體平均黏附性評分差值，證明 T 產(chǎn)品在統(tǒng)學(xué)上不劣效于 R 產(chǎn)品，NI界值為 0.15（δ＝0.15）。0.15 的 NI 界值適用于基于先前描述的 5點黏附性量表的 T和 R產(chǎn)品的平均黏附性評分差值；0.15的NI界值不適用于基于其他黏附性量表或非基于位置的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換（如對數(shù)轉(zhuǎn)換）的平均黏附性評分差值，也不適用于 T 和 R 的黏附性評分中位數(shù)差值。
申請人應(yīng)在0.05 的顯著性水平，檢驗下列假設(shè)：
在這里
和
分別是 T 和 R 產(chǎn)品平均黏附性評分的群體平均數(shù)，以及替代假設(shè) H1表示 T產(chǎn)品的黏附性相對于 R 產(chǎn)品的黏附性的 NI。這些假設(shè)對應(yīng)于下列內(nèi)容：
在這里
等于T和R產(chǎn)品的平均黏附性評分的群體平均數(shù)差值：
。當(dāng)在交叉或配對研究中沒有丟失數(shù)據(jù)時，
與在配對T（
）和R（
）個體受試者 j的平均黏附性評分差值的群體平均數(shù)
相同］
。
為了證明 T 產(chǎn)品的可接受的黏附性，申請人應(yīng)設(shè)計并進行如上所述的黏附性研究，并招募足夠數(shù)量的受試者，以使研究達到 0.80或更高的水平。由于黏附量表的離散性和黏附數(shù)據(jù)的其他潛在復(fù)雜性，F(xiàn)DA 建議申請人使用足夠大的樣本量，以確保任何大樣本（漸進）高斯（Gaussian）假設(shè)的有效性（如果使用的話）。
不完整的數(shù)據(jù)和與不依從相關(guān)的數(shù)據(jù)可能損害NI研究的有效性 。FDA建議良好的臨床研究設(shè)計和實施，以防止受試者退出和不依從。盡管如此 ，當(dāng) 這些事件發(fā)發(fā)生時。申請人應(yīng)記錄這些事件的詳細原因。盡管FDA建議將PP人群作 為 NI 研究的主要分析人群 ，但 FDA也對信息的丟失和不合規(guī)的可能性表示特別擔(dān)憂。如果適用 ，申請人應(yīng)在其方案中預(yù)先規(guī)定插補方法。FDA建議申請人預(yù)先規(guī)定敏感性分析，以評估任何不平衡或信息缺失和不合規(guī)，對黏附性NI結(jié)論的潛在影響。
四、黏附性和BE的綜合評價
如果申請人選擇在單一研究中，進行評價T和R產(chǎn)品的黏附性能和 PK BE 的研究，這種研究應(yīng)在足夠大的人群中進行，以充分支持黏附性的比較評價，并包括足夠大的受試者亞群，以適當(dāng)選擇 PK終點，充分支持 BE 的評價。申請人應(yīng)根據(jù)方案中預(yù)先規(guī)定的計劃，選擇PK BE評價的參與者。
第“3.1”節(jié)中所述的研究設(shè)計和實施建議，針對專門為評價TDS黏附性而進行的研究，也適用于評價黏附性和具有PK終點的BE聯(lián)合研究。
在TDS黏附性和PK BE的聯(lián)合研究中，對受試者同時敷用多個 T TDS 或多個 R TDS 可能是合適的，如果這樣做是安全和合理的，可能需要增加藥物釋放，以補償測量 PK 樣品中相關(guān)分析物的分析靈敏度不足。在這種情況下，當(dāng)多個TDS同時應(yīng)用于受試者時，應(yīng)評估每個和所有TDS的黏附性能。
申請人應(yīng)收集和分析 PK亞群中所有受試者的PK樣品，而不考慮受試者 TDS黏附性評分，并報告PK 研究中所有時間點的樣品濃度以及所有受試者的 PK 結(jié)果。體內(nèi)黏附性和（或）PK BE研究結(jié)束時移除的（或在研究過程中脫離的）所有 TDS 單位應(yīng)保留，用于分析殘留藥物含量［10-11］。
申請人應(yīng)預(yù)先規(guī)定 PK終點統(tǒng)計分析的納入標準，并對相關(guān)人群（可能是PP人群的子集）進行初步PK 分析。FDA 還建議申請人查閱關(guān)于PK分析BE標準建議的相關(guān)特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。
五、數(shù)據(jù)提交格式
申請人應(yīng)以標準化格式提交研究數(shù)據(jù)，并參考FDA關(guān)于提交給 CDER的研究數(shù)據(jù)的網(wǎng)頁［12］，了解有關(guān)研究數(shù)據(jù)標準的更多信息。此外，申請人應(yīng)提供XPT格式的SAS傳輸數(shù)據(jù)集和定義文件。如果采用插補，申請人應(yīng)提交插補后的原始數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)。
六、結(jié)語
FDA的“簡化新藥申請的透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評估的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案（修訂版2）”，重點討論了仿制 TDS（不是新藥申請的 TDS）黏附性的臨床評價，包括其研究設(shè)計和實施以及統(tǒng)計分析。這次的修訂版與2018年修訂版相比，闡明了測量黏附在皮膚上的整個 TDS 表面積估計百分比的方法以及該數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。
6.1 該指導(dǎo)原則草案（修訂版2）中值得關(guān)注的內(nèi)容
FDA的“簡化新藥申請的透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評估的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案（修訂版2）”詳細而具體地描述了仿制TDS的臨床研究方案及其實施方法。該指導(dǎo)原則對中國這方面的臨床研究和藥品監(jiān)管部門的審評有很好的參考價值。其中值得特別關(guān)注的包括但不限于下列6點內(nèi)容：
（1）FDA建議仿制TDS黏附性評估研究采用單劑量、隨機、兩治療、兩周期的交叉研究設(shè)計。
（2）研究應(yīng)使用即將上市的 TDS 產(chǎn)品；應(yīng)使用適用的特定產(chǎn)品指導(dǎo)原則中建議的 TDS 特定尺寸或規(guī)格。
（3）應(yīng)在敷用 TDS 后的多個時間點，評價每個TDS 的黏附性；在每個黏附性評估時間點，還應(yīng)記錄TDS與皮膚黏附程度的照片證據(jù)。
（4）黏附性比較評估的5點黏附性量表。
（5）應(yīng)以 RLD 說明書所述的方式，給研究受試者 T和 R TDS，并應(yīng)在 RLD的最大說明書持續(xù)時間內(nèi)，評估TDS黏附性。
（6）申請人應(yīng)根據(jù)評價 T 和 R 群體平均黏附性評分差值，證明T產(chǎn)品在統(tǒng)學(xué)上不劣效于R產(chǎn)品，NI界值為0.15（δ=0.15）。
6.2 中國應(yīng)制定仿制 TDS 黏附性評估臨床研究指導(dǎo)原則
通過 TDS 釋放到患者皮膚并穿過患者皮膚的藥物量在一定程度上取決于給藥的表面積。如果TDS在敷用過程中失去黏附性，釋放給患者的藥物量可能減少。為此，F(xiàn)DA 發(fā)布了“簡化新藥申請的透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性評估的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案（修訂版2）”。
而中國目前還沒有類似的指導(dǎo)原則，這將影響我國對仿制TDS安全有效性的評價。2020年版《中國藥典》四部的通則中第 0952 條“黏附力測定法”，只提供了體外的測定方法，而沒有人體內(nèi)的黏附性測定方法［13］。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2020年12月發(fā)布的“化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”［14］，在“體外黏附性能”一節(jié)中，也沒有提及人體內(nèi)黏附性的測定。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 2021年 3月發(fā)布的“皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）”［15］提出了對這類仿制藥開發(fā)過程中藥學(xué)研究、非臨床研究和生物等效性研究的技術(shù)要求，但沒有涉及人體內(nèi)的黏附性研究要求。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2022 年 5 月發(fā)布的“局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則”［16］也未涉及人體內(nèi)的黏附性研究。建議參考本文介紹的FDA指導(dǎo)原則，結(jié)合我國實際，制定仿制 TDS 人體黏附性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ，規(guī)范這方面的研究和藥品監(jiān)管部門的審評。
參考文獻
[1] FDA. Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Draft Guidance for Industry [EB/OL]. (2023-04-13) [2023-05-18].https://www.fda.gov/media/167043/download.
[2] FDA. Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery 2 Systems for ANDAs Draft Guidance for Industry [EB/OL]. (2018-10-10) [2023-05-18]. https://www.fda.gov/media/98634/download.
[3] FDA. Assessment of Adhesion for Topical and Transdermal Systems Submitted in New Drug Applications Draft Guidance for Industry [EB/OL].(2021-07-01) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/media/150509/download.
[4] FDA. Product-Specific Guidance for Generic Drug Development [EB/OL]. (2022-12-11)[2023-05-18]. https: //www. fda. gov/drugs/guidances-drugs/product-specific guidances-generic-drug-development.
[5] FDA. Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Generic Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Draft Guidance for Industry1 [EB/OL]. (2023-04-13) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/media167073/download.
[6] FDA. Transdermal and Topical Delivery Systems —Product Development and Quality Considerations Draft Guidance for Industry [EB/OL]. (2019-11-21) [2023-05-18]. https://www.fda.gov/media/132674/download.
[7] FDA. Manual of Policies and Procedures (MAPP) 5220.8 Evaluating Requests for and Conducting Product Development and Pre-Submission Pre-ANDA Meetings [EB/OL]. (2022-10-05) [2023-05-18]. https://www. fda.gov/media/130874/download.
[8] FDA. Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development Guidance for Industry [EB/OL].(2022-12-21) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/media/164111/download.
[9] FDA. Meetings Between FDA and ANDA Applicants ofComplex Products Under GDUFA Guidance for Industry [EB/OL]. (2022-10-05) [2023-05-18]. https://www.fda.gov/media/107626/download.
[10] FDA. Residual Drug in Transdermal and Related Drug Delivery Systems Guidance for Industry [EB/OL]. (2011-08-17) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/media/79401/download.
[11] FDA. Ransdermal and Topical Delivery Systems —Product Development and Quality Considerations Draft Guidance for Industry [EB/OL]. (2019-11-21) [2023-05-18]. https://www.fda.gov/media/132674/download.
[12] FDA. Study Data for Submission to CDER [EB/OL].(2018-06-06) [2023-05-18]. https://www. fda. gov/drugs/electronic-regulatory-submission-and-review/study-data submission-cder.
[13] 中國藥典 [S]. 四部. 2020.Pharmacopoeia of the People's Republic of China [S].Volume IV. 2020.
[14] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 . 化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [EB/OL]. (2020-12-25)[2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/zdyz/domesticinfopage? zdyzIdCODE=2896eacb6c9b84ef3ec6f6b01b 7531e2. Center for Drug Evaluation, NMPA. Guidance for pharmaceutical research technology of chemical generic transdermal patches [EB/OL]. (2020-12-25)[2023-05-18].
https://www. cde. org. cn/zdyz/domesticinfopage?zdyz IdCODE=2896eacb6c9b84ef3ec6f6b01b7531e2.
[15] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 . 皮膚外用化學(xué)仿
制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行) [EB/OL]. (2021-03-03)[2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/main/news/ viewInfoCommon/4e790f4ad1cb21091e5a8bf4a107c535.Center for Drug Evaluation, NMPA. Guidance for the Research Technology of Chemical Genetics for Skin External Use (Trial) [EB/OL]. (2021-03-03) [2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/main/news/viewInfoCommon/4e790f4ad1cb21091e5a8bf4a107c535.
[16] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 . 局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 [EB/OL]. (2022-05-30)[2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/main/fullsearch/fullsearchpage.Center for Drug Evaluation, NMPA. Guidance for Clinical Trial Techniques of Locally Administered andLocally Effective Drugs [EB/OL]. (2022-05-30)[2023-05-18]. https://www. cde. org. cn/main/news/viewInfo Common/f993bea8924aff71b361ad907612dbcd.
