難溶性小分子藥物由于其低溶解度、低生物利用度和配方挑戰(zhàn)，通常會(huì)造成臨床轉(zhuǎn)化的障礙。據(jù)報(bào)道，市場(chǎng)上40%的藥物和發(fā)現(xiàn)管道中90%的藥物面臨溶解度問(wèn)題。由于藥物難溶性問(wèn)題的影響，所有潛在藥物候選藥物中有40%被擱置，造成了資源的嚴(yán)重浪費(fèi)。納米結(jié)晶作為一種配方簡(jiǎn)單（其配方簡(jiǎn)單源于納米晶體完全由100%的藥物或有效載荷（如表面活性劑）組成，從而消除了載體的輔助作用），增溶有效，生產(chǎn)工藝具有延展性，常常用于解決藥物難溶性問(wèn)題。
目前研發(fā)上市的納米晶制劑的藥物、上市公司、劑型、制備技術(shù)、適應(yīng)癥等相關(guān)信息如圖1所示。上市納米晶制劑多為口服制劑，且目前研發(fā)上市產(chǎn)品主要應(yīng)用的制備技術(shù)是Top-down技術(shù)（濕法研磨、高壓均質(zhì)），由于儀器設(shè)備和生產(chǎn)工藝的限制，粒徑多在200~800nm之間，粒徑作為納米晶的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，其在納米晶胃腸道吸收和體內(nèi)分布等環(huán)節(jié)發(fā)揮非常重要的作用。納米晶常用的穩(wěn)定劑包括泊洛沙姆、吐溫80、卵磷脂、纖維素衍生物、維生素E-TPGS和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。
圖1 FDA 批準(zhǔn)上市和部分進(jìn)入臨床研究的納米晶制劑（參考文獻(xiàn)1）
如何去定義藥物納米晶？
藥物納米晶體的粒度大小在納米的范圍內(nèi)，這表明其為晶體特征的納米顆粒。有關(guān)于納米顆粒定義的討論，在膠體化學(xué)中，只有當(dāng)顆粒的大小低于100nm甚至低于20nm時(shí)，才會(huì)將其視為納米顆粒；在制藥領(lǐng)域，基于大小單位，納米顆粒的大小應(yīng)定義為在幾納米到1000nm（=1μm）之間。因此，納米顆粒的大小為1–1000μm。
藥物納米晶體由100%的藥物組成，不包括聚合物材料。藥物納米晶體在液體介質(zhì)中的分散制備成“納米混懸液”。通常，分散的顆粒需要穩(wěn)定，例如通過(guò)表面活性劑或聚合物作為穩(wěn)定劑。分散介質(zhì)可以是水、水溶液或非水介質(zhì)（例如，液態(tài)聚乙二醇、油等）。
根據(jù)生產(chǎn)技術(shù)的不同，將藥物微晶加工成藥物納米顆粒可能會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶或無(wú)定形產(chǎn)品。從最嚴(yán)格的意義上講，這種無(wú)定形藥物納米顆粒不應(yīng)該被稱為納米晶體。
總之，藥物納米晶體更多的為尺寸大小在1–1000μm范圍，具有晶體特性的納米顆粒，其由于粒度較小，表面能較強(qiáng)，易于聚集，分散時(shí)需要借助穩(wěn)定劑。
藥物納米晶體通過(guò)何種機(jī)制達(dá)到增溶效果？
a.比表面積增大，溶出速率增加
藥物顆粒粒度，更準(zhǔn)確的是藥物顆粒的比表面積，是藥物溶出過(guò)程中的重要因素。藥物顆粒的比表面積與顆粒大小成反比（圖2和圖3）。溶出速率與顆粒比表面積成正比。大小減小導(dǎo)致比表面積增加，因此根據(jù)Noyes-Whitney方程，溶出速率增快。
其中dX/dt是溶出速率，A是比表面積，D是擴(kuò)散系數(shù)，h是與溶解藥物擴(kuò)散層厚度，Cs是藥物平衡溶解度，Xd是溶解固體的量，V是溶出介質(zhì)的體積。
圖 2 比表面積和粒度的函數(shù)關(guān)系（參考文獻(xiàn)2）
圖3 隨著粒度的減小比表面積的增加（參考文獻(xiàn)3）
因此，微粉化是成功提高藥物生物利用度的合適方法，其中溶出速率是藥物吸收限制步驟。通過(guò)從微粉化進(jìn)一步降低藥物的粒度-納米化，顆粒的比表面積進(jìn)一步增加，因此溶出速率也進(jìn)一步增加。
其實(shí)，還有一條比較關(guān)鍵的信息需要格外的注意，高能沖擊研磨和其他自上而下的顆粒尺寸減小技術(shù)可能會(huì)在晶格中（特別是在顆粒表面）造成小缺陷。這有望通過(guò)降低晶格中溶質(zhì)-溶質(zhì)相互作用強(qiáng)度對(duì)溶解度的限制來(lái)增加溶解度。在晶格中引入缺陷而發(fā)生明顯變化，但穩(wěn)定晶體的平衡溶解度保持不變。因此，藥物納米顆粒的快速溶出導(dǎo)致瞬時(shí)過(guò)飽和溶液的產(chǎn)生（相對(duì)于穩(wěn)定晶體形式的溶解度），同時(shí)還可能導(dǎo)致重結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)。
圖4 不同制劑策略的萘普生口服給藥后的血藥濃度-時(shí)間曲線（<o>曲線為萘普生片劑；<à>曲線為萘普生混懸液；<ÿ>曲線為納米晶混懸液）（參考文獻(xiàn)2）
在人體臨床試驗(yàn)中，萘普生納米晶混懸液口服給藥20min可達(dá)到顯著的起作用的血藥濃度（t90），比市場(chǎng)上大粒度藥物產(chǎn)品作用時(shí)間快了12倍（圖4）。
b.飽和溶解度的增加
教科書上的一般說(shuō)法是，飽和溶解度Cs是一個(gè)常數(shù)，取決于化合物、溶出介質(zhì)和溫度。這適用于大小在微米范圍或以上的日常生活粉末。然而，在1–2μm的臨界大小以下，飽和溶解度也是顆粒大小的函數(shù)。事實(shí)上，奧斯特瓦爾德-弗倫德里希方程表明，在1μm以下（r=0.5μm）隨著顆粒尺寸的減小，溶解度增加，影響變得顯著：
其中Cs是飽和溶解度，C¥是由大顆粒組成的固體的溶解度，s是固體物質(zhì)的界面張力，Vm是顆粒的摩爾體積，R是氣體常數(shù)，T是絕對(duì)溫度，r是固體的密度，r是顆粒半徑。
因此，藥物納米晶體可以增加飽和溶解度。這有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)（圖5）：
1.基于Noyes-Whitney方程，藥物溶出進(jìn)一步提高；
2.由于飽和溶解度的增加，腸道和血液循環(huán)濃度差增加，從促進(jìn)被動(dòng)擴(kuò)散吸收（涉及機(jī)理見Fick擴(kuò)散第一定律）。
圖5 藥物溶解度和溶出對(duì)于其口服生物利用度的影響（參考文獻(xiàn)2）
Fick擴(kuò)散第一定律方程如下：
其中J是流量（通過(guò)單位截面的物質(zhì)量），M是藥物質(zhì)量，A是表面積，t是時(shí)間，D是擴(kuò)散系數(shù)，C1是腸腔一側(cè)膜壁的藥物濃度，C2是在血管一側(cè)膜壁的藥物濃度，h是膜厚度。
c.顆粒尺寸和形狀對(duì)擴(kuò)散層厚度的影響。
直徑小于2μm的顆粒由于未固化擴(kuò)散層厚度的減小而表現(xiàn)出更快的溶出速率。擴(kuò)散層的尺寸由Prandtl方程描述，其中hH表示液體以恒定速度V流過(guò)的長(zhǎng)度（直徑）為L(zhǎng)的顆粒周圍的流體動(dòng)力學(xué)邊界層的厚度。k是常數(shù)：
Prandtl方程預(yù)測(cè)hH隨著顆粒尺寸的減小而減小，并且根據(jù)Noyes-Whitney方程預(yù)測(cè)溶出速率的增加。Prandtl方程中流體在顆粒上流動(dòng)的速度（V）取決于顆粒形狀，在較小顆粒形狀不規(guī)則且流體流動(dòng)較慢的情況下，溶出速率會(huì)明顯較慢。
圖6 納米晶藥物遞送系統(tǒng)增溶機(jī)理以及組成示意圖（參考文獻(xiàn)6）
總結(jié)：到2021，納米晶藥物產(chǎn)品估計(jì)占總納米粒（NP）藥物輸送市場(chǎng)的60%。這一市場(chǎng)價(jià)值約為820億美元。雖然納米晶體技術(shù)因其易于配制、成分均勻和具有吸引力的藥物經(jīng)濟(jì)價(jià)值而具有吸引力，而且也有潛力克服藥物開發(fā)中的一些最大挑戰(zhàn)。溶解度差可能導(dǎo)致生物利用度極差，從而影響藥物的最佳遞送。通過(guò)將難溶性藥物配制成納米晶體，由此產(chǎn)生的巨大的比表面積、飽和溶解度和溶出速率的增加可以確保大多數(shù)不溶性藥物的生物利用度提高，在一定程度上，保證了提高難溶性藥物的血液暴露情況，有希望解決難溶性藥物遞送的難題（圖6）。
但是，我們?nèi)孕枰吹郊{米晶藥物遞送系統(tǒng)與常規(guī)制劑在理化性質(zhì)以及隨著而來(lái)生物藥劑學(xué)性質(zhì)上的差異，針對(duì)于其特殊的性質(zhì)而進(jìn)行研究和開發(fā)，以保證最終產(chǎn)品的安全性，有效性，穩(wěn)定性以及可生產(chǎn)性。
參考文獻(xiàn)
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6.Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development.
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