背景
白內障是由老化、遺傳、外傷及中毒等原因引起的人眼天然晶狀體變性而發生混濁，導致光線被混濁晶狀體阻擾無法投射在視網膜上，造成患者視物模糊或完全失明，是眼科的第一大類疾病。目前，通過手術植入人工晶狀體以取代已變渾濁的天然晶狀體是治療白內障唯一有效的手段。人工晶狀體是一種由人工合成的特殊透鏡，這種晶體的結構和功能與人體自身的晶狀體非常相似，而且具有重量輕、光學性能優良、無抗原性、無致炎性、可生物降解等特性。在白內障手術中，渾濁的晶狀體被移除后，醫生會將一枚人工晶狀體植入患者的眼內，以替代原來的晶狀體。這種晶體的植入可以使外界的物體在視網膜上正確聚焦并形成清晰的圖像，從而使患者能夠重新看到周圍的世界。
1949年，英國醫生Harold Ridley首次將全世界第一枚人工晶狀體成功植入人眼，開創了眼科學的新紀元。這種人工晶狀體的材質為聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），為硬性IOL，須通過5.5~6.0 mm大切口才能植入眼內。PMMA有較好的化學特性和生物相容性,但手術對病人眼睛的創傷較大、并發癥多、術后恢復較慢。此后經過70多年的發展，人工晶狀體應用材料方面，由最初的PMMA發展到今天的丙烯酸酯多聚物，一直在不斷地改良變化。
產品分類
按所放位置分類，人工晶體可分為前房固定型人工晶體、虹膜固定型人工晶體、后房固定型人工晶體。通常人工晶體安放在天然晶狀體的囊袋內，也就是后房固定型人工晶體的位置，此處與周圍組織沒有摩擦，炎癥反應較輕。但對于校正屈光不正的患者，可以保留其天然晶狀體，進行有晶體眼的人工晶體（PIOL）植入；對于手術中出現晶體囊袋破裂等并發癥的患者，可以植入前房型人工晶體或者后房型人工晶體縫線固定。
按手術切口大小分類，人工晶體又可以分為硬質人工晶體、可折疊人工晶體；按照功能分類，則可以分為多焦點人工晶體、三焦點人工晶體、可調節人工晶體以及非球面人工晶體。
產品材料
人工晶狀體材料合成經歷了“聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）——硅膠（silicon）——親水性丙烯酸酯或水凝膠（hydrophilic acrylic or hydrogel）——疏水性丙烯酸酯（hydrophobic acrylic）的發展歷程。其中，PMMA是硬式材料，用于制造非可折疊人工晶狀體；后三種為軟式材料，用于制造可折疊人工晶狀體。人工晶狀體“從非可折疊”發展到“可折疊”是行業內的一大進步，能夠有效降低手術切口，減小病人的創傷和痛苦，提高手術安全性和有效性。
軟性人工晶狀體也逐漸占據主流地位。可折疊（軟性）人工晶狀體材料主要有硅橡膠、親水性丙烯酸酯和疏水性丙烯酸酯。軟性人工晶狀體可通過2~3mm左右的微小切口由推注器植入眼內，折疊的人工晶狀體會自動展開，支撐在指定位置。這種手術安全簡單，傷口不需要縫合，術后視力恢復快。白內障超聲乳化吸除術并人工晶狀體植入手術是目前白內障手術中優點最多、應用最廣泛的方法。目前，市場上人工晶狀體材質主要為親水性丙烯酸酯和疏水性丙烯酸酯，二者之間比較，疏水性丙烯酸酯材質在降低后發性白內障（PCO）、眼內植入長期穩定性、力學機械強度等方面較親水性丙烯酸酯材質具有優勢，是目前國際市場上主流的人工晶狀體材料。另外，為了使人工晶狀體具有更多的附加功能，一些廠商還對材料做了以下優化：
1）防藍光功能——自然界中的太陽光是由不同波長的射線組成，具有較高能量的紫外線和波長較短的紫-藍光等，對人眼視網膜具有一定的傷害作用，由于這些光線的能量較強，被視網膜吸收后容易產生自由基從而對視網膜造成傷害，被稱之為“光毒性，phototoxicity”。通俗意義上而言的“藍光防護”，實際上應對400-440nm范圍內的能量較高但是對暗視覺能力貢獻較低的紫光盡可能多地進行吸收，而對440-500nm范圍內能量相對低一些但對暗視覺下具有一定貢獻作用的真正的藍光可以較少地吸收。具有上述藍光濾過特性的人工晶狀體，既能夠保護視網膜減少光毒性的損傷，又能夠提供足夠的暗視覺能力，提升術后生活質量。
2）肝素表面改性——對于一些情況復雜的患眼，如伴隨青光眼、糖尿病，或者葡萄膜炎的病人，可能存在一定的術后炎癥及后發性白內障PCO發生的風險。肝素是一種廣泛存在于動物組織中的抗凝血劑，具有良好的生物相容性和安全性。肝素分子結構帶有大量的活性基團及負電荷，與人工晶狀體表面官能團可以以共價鍵結合，使人工晶狀體表面具有很強的親水性，能夠滿足有效抑制炎癥細胞沉著于人工晶狀體表面減輕異物反應，進一步抑制術后并發癥的發生。另一方面，由于人工晶狀體表面接枝肝素后，使得人工晶狀體表面親水性提高，可減少異物反應和靜電對眼組織的損傷。
產品光學方面
光學設計是人工晶狀體實現功能性應用的核心技術。人工晶狀體的光學設計經歷了“球面-非球面-環曲面（Toric）-多焦點-可調節”的發展歷程。
球面人工晶狀體（Spherical IOL）：人眼的角膜帶有正球差，天然晶狀體帶有負球差，二者球差相互補償，使人眼整體處于低球差的狀態。而人工晶狀體前后兩個表面均為球形結構，其帶有正球差，人眼角膜的正球差與人工晶狀體的正球差相互疊加，將加大人眼正球差，使得患者眩光、光暈、視物模糊等，尤其是夜間或昏暗環境中。因此，球面人工晶狀體僅用于解決人眼基本的復明問題，現已逐漸退出市場。
非球面人工晶狀體（Aspheric IOL）：能顯著改善患者在昏暗條件下和夜間的視力，是屈光性人工晶狀體的起點，也是目前國際市場上最主流的人工晶狀體。非球面晶狀體與球面人工晶狀體的適用人群相同，對暗視力的提升療效確切，無明顯副作用，一旦設計定型并使用自由曲面加工技術，在生產成本方面與球面人工晶狀體無差別，已成為發達國家人工晶狀體基本款。
環曲面人工晶狀體（Toric IOL）：同時具有球鏡度和柱鏡度，在完成普通人工晶狀體屈光矯正功能的基礎上，完成散光矯正功能。環曲面人工晶狀體在設計、加工、檢測方面均具有一定難度，產品價格相對較高，且相對于普通人工晶狀體，其手術過程需要額外增加軸向的計算和對準操作，手術學習曲線較普通人工晶狀體長。
多焦點人工晶狀體（Multifocal IOL）：可以產生多個焦點，旨在使手術植入后無需再佩戴老花鏡，是目前國際上熱門的探索方向。多焦點人工晶狀體有多種設計方式，根據分光機制可以分為折射型和衍射型；根據焦點數量可以分為雙焦點、三焦點等。現有的多焦點人工晶狀體產品仍然存在由于分光機制帶來的眩光等視覺干擾問題，以及多個焦點帶來的視程不連續的問題。全程連續視力以及更輕微的視覺干擾是多焦點人工晶狀體的發展方向。
景深擴展型人工晶狀體（Extended Depth of Focus，縮寫為EDOF）：是一種介于多焦點與單焦點之間的人工晶狀體，利用像差的特殊設計實現人眼景深擴展，在保證遠焦點視力與普通單焦一致、無眩光干擾的情況下，獲得一定程度的中程視力。
可調節人工晶狀體（Accommodating IOL）：是人工晶狀體的最終發展目標，旨在模擬天然人眼調節力功能，即無窮遠到+3.0D以上、連續、全程獲得全部光能的調節力，技術包括1）位移可調節：基于現有材料，通過特殊復雜的機械結構設計，將人眼睫狀溝/囊袋在看遠、看近時的調節力落差傳導至人工晶狀體，并使人工晶狀體發生位移或是形變，產生調節力；2）變形可調節：在人工晶狀體中設計液態或是采用特殊的材質，或配合以機械傳導泵，通過機械設計傳導眼部力學特征，泵的設計對液態或膠黏態物質進行擠壓或放松，調節人工晶狀體的位置或是形狀；3）光控可調節/磁力/液晶可調節，開發對光強或是磁力敏感的材料，通過外部刺激條件，如光照強度改變、電磁控制等方式，對人工晶狀體進行面形形態調節。迄今尚無可安全植入眼內、真正具有足夠可調節能力的人工晶狀體問世。
發展現狀
1）國際市場
根據世界衛生組織報告，白內障是全球首位致盲眼病，全球有39%的盲癥和25%的重度視力障礙來自未及時治療的白內障。據統計，目前世界上大約有一千八百萬人由于白內障而致盲，另有一億白內障患者需要手術恢復視力。根據Market Scope《2019 IOL (Intraocular Lens) Market Report: A Global Analysis for 2018 to 2024》報告，2019年全球人工晶狀體市場規模將超過38億美元。在細分領域中，單焦點人工晶狀體占比最高，為 67.4%，其次分別為：老視糾正型（主要是多焦點）人工晶狀體占比 18.0%，Toric人工晶狀體占比 9.5%，有晶體眼人工晶狀體（Phakic）占比 4.2%，以及術后可調節人工晶狀體（Post-op Adjustable）占比 0.9%。
2）國內市場
據估計全國有年齡在60歲以上的1.3億潛在白內障患者，目前需要白內障手術的患者數接近500萬，且每年以40萬人的速度增加。2019年，我國人工晶狀體市場規模約25.66億元。IOL作為三類醫療器材，屬于高值醫用耗材，發展中國自主品牌的IOL必要性很強，這可打破國外品牌的壟斷和溢價能力，降低國家和社會的經濟負擔。
目前IOL巨頭由四家國際公司組成，美國的愛爾康、強生、博士倫以及德國的蔡司，他們共占據市場的60%-70%份額，其中愛爾康一家獨大，約占市場份額的30%。
國內而言，昊海生科約占國內市場的30%，2015年通過并購河南宇宙和珠海艾格等公司，昊海生科進入了人工晶體賽道，目前已經成為公司重要的盈利來源。其2019年報顯示營收比例的44%來自于眼科產業。此外，國內愛博諾德也是國內的IOL企業代表，愛博諾德公司在2014年發布的第一款核心產品“普諾明A1-UV”打破了國際高端軟性可折疊人工晶狀體的壟斷，其價格比國際同類產品低30％至50％。據其2019年招股書，約占中國7%的IOL市場，但主要集中于中高端產品。2019年IOL全球市場份額為38億美元，其僅占0.75%，相比于國內遜色不少。
發展趨勢
在屈光手術時代，單焦點人工晶體白內障手術依然是不可或缺的，它能滿足更多在經濟、自身疾病上有限制的患者的需求；不僅高度散光需要矯正，75度到125度的微散光也應該進行矯正，這對于患者來說是迫切的需求，但需要一個發展過程；高端人工晶體發展空間很大，但還不是十全十美的產品，還存在很多問題需要攻克，單焦點基礎人工晶體也有自身的優勢，不會被完全淘汰；多焦點、連續視程等技術對于白內障治療是非常重大的進展，同時當前市場上的晶體都還有提升空間，可以根據患者的需求提供不同的解決方案。
1）折射型多焦點人工晶體（RMIOL）
進入眼內的光線通過不同屈光力的區帶折射，可以形成遠、近焦點。這類MIOL對瞳孔依賴較大，中央區看近，周邊區看遠，瞳孔情況不佳的患者，往往看近受限。
2）衍射型多焦點人工晶體（DMIOL）
進入眼內的光線通過呈同心圓排列的顯微坡環衍射光波互相疊加，同時形成兩個、三個焦點，以達到看遠中近多個距離點都清楚的目的。由于看近看遠衍射環交替，對瞳孔要求相對寬松，對暗環境、近距離視覺效果優于折射型MIOL。
3）散光矯正型多焦點人工晶體（TMIOL）
白內障術后的總散光若大于1.5D，會出現明顯的眩光、星芒、畏光等光學干擾。因此大散光患者裝入后暗環境、中遠距離，視覺質量都優于非散光矯正的MIOL。
4）連續視程人工晶體（EDOF）
新一代采用Echelette衍射光柵技術的EDOF不僅顧及遠中近三個焦點的視力，還考慮到了焦點與焦點之間的視力，將焦點延長、融合，把有像跳的斷層視力變成連續視程狀態。模擬了人眼的連續變焦功能，對不斷運動的物體，在任何時刻都能及時高清成像。并且采用消色差技術矯正一部分色差，進一步增大景深，使患者有良好的連續視程的基礎上，無論暗室或明亮處的對比度、成像質量均有好轉，眩光和畏光的癥狀明顯減輕，這些是以前的MIOL所達不到的。
相關法規及指導原則
分類：16-07眼科植入物及輔助器械01人工晶狀體
產品描述：通常由光學主體和支撐部分組成的光學鏡片，其光學區部分通過一定的光學設計從而獲取需要的聚焦能力并達到較好的成像質量。
預期用途：代替人眼晶狀體，用于囊外摘除術的白內障手術后或超聲乳化術后植入，矯正或修正人眼視力。
品名舉例：人工晶狀體、肝素表面處理親水性丙烯酸人工晶狀體、親水性丙烯酸人工晶狀體、虹膜夾無晶體眼人工晶狀體、預裝式非球面后房人工晶狀體、折疊式非球面人工晶狀體、折疊式多焦丙烯酸人工晶狀體、著色非親水丙烯酸非球面后房人工晶狀體、后房型聚甲基丙烯酸甲酯人工晶狀體、單件式多焦復曲面人工晶狀體、一件式后房型人工晶狀體、三件式后房型人工晶狀體、后房人工晶狀體、折疊式人工晶狀體、單件式多焦人工晶狀體、折疊式后房硅凝膠人工晶狀體、有晶體眼屈光性人工晶狀體、折疊式后房人工晶狀體、聚甲基丙烯酸甲酯人工晶狀體、親水性丙烯酸酯非球面人工晶狀體、肝素表面處理聚甲基丙烯酸甲酯人工晶狀體、肝素表面處理親水性丙烯酸非球面人工晶狀體、單件式復曲面人工晶狀體、聚丙烯酸酯類后房型人工晶狀體、折疊式后房丙烯酸人工晶狀體、可調節人工晶狀體、預裝式人工晶狀體、折疊式丙烯酸人工晶狀體、非親水丙烯酸后房人工晶狀體、一件式人工晶狀體、后房人工晶體、后房型丙烯酸酯人工晶狀體、單件式疏水性丙烯酸人工晶狀體、非球面后房人工晶狀體、單件式黃色疏水性丙烯酸人工晶狀體、前房型聚甲基丙烯酸甲酯人工狀晶體、多焦聚丙烯酸酯類后房人工晶狀體、后房型屈光晶狀體、有晶體眼后房屈光晶狀體、帶虹膜的人工晶狀體
管理類別：Ⅲ
臨床評價：臨床試驗
參考原則：《人工晶狀體注冊技術審評指導原則》、《YY 0762-2017 眼科光學 囊袋張力環》、《YY/T 0942-2014 眼科光學 人工晶狀體植入系統》、《YY/T 0984-2016 淚道塞》、《YY 0290.8-2022 眼科光學 人工晶狀體 第8部分：基本要求》、《YY/T 0290.4-2022 眼科光學 人工晶狀體 第4部分：標簽和資料》《YY 0290.2-2021 眼科光學 人工晶狀體 第2部分：光學性能及測試方法》
臨床試驗方案設計及操作
試驗設計：試驗設計應為前瞻性、隨機對照臨床試驗。應明確臨床試驗的研究假設，如：前瞻性、多中心、隨機、盲法、優效或非劣效設計
適應證：用于無晶體眼或者有晶體眼的產品還有一些差異。
試驗目的：人工晶狀體產品的臨床試驗目的是評價申報產品是否具有預期的安全性和有效性。
對照器械：對照用醫療器械應選擇我國境內已經批準上市的同類產品，應合理選擇對照產品，建議可從光學設計、植入位置、制造材料、結構性能等方面考慮，需對照產品與受試產品盡可能接近。試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準。應按統一的方案進行試驗。試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。
入選標準：
（1）明確年齡要求（年齡低于18歲的未成年人），性別不限；
（2）最佳矯正視力大于4.7（標準對數視力表）；
（3）角膜內皮細胞計數低于2000個/mm2；
（4）自愿簽署知情同意書；
隨訪周期：試驗的時間安排是一個重要的考慮因素。需要安排能夠全面地評估產品的效果與安全性。人工晶狀體的臨床試驗隨訪時間至少為12個月，基于風險分析，隨訪時間也可以延長。同時，應當科學設置訪視時間點，建議為術后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……最終時間點。
視力表要求：在臨床試驗中推薦使用LogMAR視力表，也可使用標準對數視力表。應采用標準的方法檢查視力。同一臨床試驗涉及到的臨床試驗機構須使用相同的視力表。同時涉及屈光度檢查時，均應以受試者主覺驗光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準，客觀驗光數值（包括球鏡度及柱鏡度）應記錄并作為參考。
有效性指標：單焦點晶狀體臨床試驗的有效性指標在每次臨床訪視中均須如實記錄。多焦點晶狀體還需要重新參考設計指標。
臨床試驗的有效性指標包括但不限于：
1.最佳矯正視力
主要評價指標為半年的產品有效率。
有效的定義：當術眼最佳矯正視力達到4.7（標準對數視力表）。
建議至少列出在術后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點最佳矯正視力。需提供最佳矯正視力統計分析結果。
2.屈光度檢查
建議至少列出3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點的屈光度檢查結果，分析預期屈光度與實際屈光度的數據。需提供統計分析結果。
3.裸眼視力
建議至少列出術后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點裸眼視力。需提供統計分析結果。
安全性指標：除了有效性指標，安全性評價同樣重要。1.癥狀、體征、并發癥、不良事件等
推薦在術后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點列出受試者的癥狀、體征、并發癥、不良事件等。需提供統計學分析結果。
2.裂隙燈下角膜的表現及角膜內皮細胞計數。
推薦在術后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點觀察裂隙燈下角膜的表現，記錄角膜水腫、角膜皺褶等相關信息。推薦在3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點測量角膜內皮細胞計數，需提供的統計學分析結果。
3.前后節炎癥反應
建議至少記錄在術后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點觀察的前后節炎癥反應，如前房浮游細胞、房水閃輝、前房積膿及眼內炎表現。
4.人工晶狀體表現
建議記錄在術后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點人工晶狀體表現，人工晶狀體偏位、傾斜、脫位及渾濁等。
5.后發障
建議記錄在術后1個月±3天、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點觀察受試者的后囊混濁狀況。
6.眼底
建議記錄在1周±1天、1個月±3天、6個月±1周……最終時間點觀察受試者的眼底狀況，注意有無黃斑囊樣水腫、視網膜脫離等。推薦術后1個月±3天進行OCT檢查，明確黃斑部視網膜情況。
7.眼內壓
建議記錄在術后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點測量受試者的眼內壓。需提供的統計學分析結果。
8.二次手術率
推薦記錄術眼的因任何原因進行的二次手術，記錄手術原因及結果。
樣本量的確定：在試驗設計中，確定合適的樣本量至關重要。臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗目的和統計學要求。申請人應提供相應的統計學論證，包括樣本量計算的過程、參數及計算公式等，明確所用的統計軟件。隨機對照試驗為與對照產品進行的1:1的臨床試驗。為保證受試者權益，建議受試者一眼入組觀察。為綜合評價申報產品安全有效性，樣本量應當以6個月的產品有效率為主要評價指標計算，并符合統計學的要求；建議有效病例至少為74對；當臨床試驗為非劣效設計時，非劣效界值應不低于－10%；在遵循隨機原則的基礎上，盡量兼顧各中心間樣本量的均衡性。應保證每個時間點的受試者人群相對于初始受試人群的隨訪率盡可能高。臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。較高的失訪率會影響臨床試驗的說服力，因此應提供一項具有完整數據受試者與無完整數據受試者的基線特征的對比，以查明是否存在非應答性偏差。應在臨床試驗結束時盡力聯絡未按時隨訪的受試者，詢問其具體原因，并在研究報告中說明。
數據統計與分析方法：試驗完成后，需要對數據進行統計與分析，以得出科學的結論。采用適當的統計方法，分析主要療效和次要療效的有效性指標，同時對安全性指標進行了全面的分析。
參考文獻：
1.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）
2.《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號）
3.《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）
4.瞿佳. 視光學理論和方法. 人民衛生出版社, 2004
5.葛堅. 眼科學. 人民衛生出版社, 2005
6.人工晶狀體注冊技術審評指導原則
7.Werner, Liliana MD, PhD Intraocular lens evolution in the past 25 years as told by the Journal of Cataract & Refractive Surgery, Journal of Cataract & Refractive Surgery: February 2021 - Volume 47 - Issue 2 - p 147-149
8.TREVINR.WALLIN，A clinical comparison of single-piece and three-piece truncated hydrophobic acrylic intraocular lenses.Am J Ophthalmol2003;136:614–619.
9. Okihiro Nishi, MD,Evaluation of posterior capsule opacification using a new posterior view method in rabbits Single-piece acrylic versus 3-piece acrylic intraocular lens，J Cataract Refract Surg 2005; 31:2369–2374
10. Reda Zemaitiene,Influence of three-piece and single-piece designs of two sharp-edge optic hydrophobic acrylic intraocular lenses on the prevention of posterior capsule opacification: aprospective, randomised, long-term clinical trial.Br J Ophthalmol 2007;91:644–648
11. Stefan Sacu Comparison of Posterior Capsule Opaci?cation between the 1-Piece and 3-Piece Acrysof Intraocular Lenses Two-Year Results of a Randomized Trial
12. Christina Leydolt Long-term Effect of 1-Piece and 3-Piece Hydrophobic Acrylic Intraocular Lenson Posterior Capsule Opacification.Ophthalmology 2007;114:1663–1669
