目的：比較熱壓式蒸餾水機和多效蒸餾水機制備的注射用水的質量。
方法：選取多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機的總出水口和總回水口共 4 個取樣點，每周取樣 1 次，連續取樣 28 周，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版）的注射用水質量標準，對熱壓式蒸餾水機和多效蒸餾水機制備的注射用水的性狀、pH 值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導率、總有機碳、不揮發物、重金屬、細菌內毒素和微生物限度進行評價。
結果：多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機制備的注射用水的質量均符合《中華人民共和國藥典》（2020 年版）的要求，且熱壓式蒸餾水機制備的注射用水的電導率比多效蒸餾水機更低。
結論：相比多效蒸餾水機，熱壓式蒸餾水機制備的注射用水純度更高、質量更好，更符合制藥用水的要求。
1、引言
注射用水在生物制藥的生產、配制過程中有多種用途，是最常見的原料[1]。有多種方法可以制備注射用水，其中熱壓式蒸餾法和多效蒸餾法是生產注射用水最常用的 2 種方法[2]。多效蒸餾法的主要過程是原料水首先進入冷凝器和初級蒸餾冷卻器，再進入第一效蒸發器后產生蒸汽，生成的蒸汽通過氣液分離器去除蒸汽中的帶雜質的水，在第一效蒸餾中產生的純蒸汽傳遞到第二效中，用于在較低壓力和溫度下產生第二效蒸餾的蒸汽。如此不斷重復，直至最后一效以及前面各效產生的蒸汽冷凝成注射用水。熱壓式蒸餾法的主要過程是原料水在排管中沸騰，生成的蒸汽通過氣液分離器去除蒸汽中的雜質，純蒸汽進入壓縮機從而產生更高的飽和壓力，壓縮產生的具有更高壓力的蒸汽被排放到管外的蒸發器中進行冷凝并釋放其潛熱至管內的沸水中，蒸汽在管外凝結成注射用水[3]。本文對熱壓式蒸餾水機和多效蒸餾水機制備的注射用水進行連續檢測，以確保制備的注射用水符合制藥用水要求。
2、材料和方法
2.1注射用水的制備設備
本研究分別采用吉林華通制藥設備有限公司生產的 LD3000/6S 多效蒸餾水機和楚天華通醫藥設備有限公司生產的 VCS12000/H 熱壓式蒸餾水機制備注射用水，均以純化水為原料水。
LD3000/6S 多效蒸餾水機（如圖 1 所示）利用列管降膜蒸發原理，受各效蒸發器不同壓力的驅動，第一效產生的純蒸汽可作為下一效的加熱蒸汽，以此類推，經過多效的換熱蒸發，原料水被充分汽化，各效產生的純蒸汽則在換熱過程中被冷凝成注射用水[4-5]，生產能力是 6 t/h。
圖1 LD3000/6S 多效蒸餾水機示意圖
VCS12000/H 熱壓式蒸餾水機（如圖 2 所示）利用高能效蒸汽壓縮機壓縮，經多級分離產生純蒸汽，通過壓縮機把電能轉換成熱能，提高二次蒸汽的熱焓，并使其繼續進入蒸發器進行汽水換熱，可最大限度地降低外部工業蒸汽的消耗，依靠蒸汽機械再壓縮技術實現低成本制備注射用水[5]，生產能力是 8~12 t/h。相比多效蒸餾水機，熱壓式蒸餾水機具有節約能耗、產水量大等特點[6-7]。
圖2 VCS12000/H 熱壓式蒸餾水機示意圖
2.2方法
2.2.1 檢測方法
對本公司 2019 年 1—7 月采用多效蒸餾水機生產的注射用水和 2019 年 9 月至 2020 年 3 月采用熱壓式蒸餾水機生產的注射用水的質量進行比較。取樣點分為熱壓式蒸餾水機和多效蒸餾水機的總出水口和總回水口 4 個點，取樣頻次為每周取樣 1 次，共取樣 28 周。檢測指標包括性狀、pH 值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導率、總有機碳、不揮發物、重金屬、細菌內毒素和微生物限度。
2.2.2 評價標準
注射用水質量指標應符合《中華人民共和國藥典》（2020 年版）（以下簡稱《中國藥典》）的相關要求[8-9]。
2.2.3 統計學方法
所有數據為多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口和總回水口各 28 個注射用水的樣品檢測結果，采用 OriginPro 9.0 繪圖，采用 Excel 2013 軟件進行統計，并對數據進行單因素方差分析，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。
3、結果
多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機注射用水總出水口和總回水口的質量指標，包括性狀、pH 值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導率、總有機碳、不揮發物、重金屬、細菌內毒素和微生物限度均符合《中國藥典》的相關要求。
3.1注射用水的 pH 值檢測結果
多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機生產的注射用水的 pH 值范圍均為 5.9~6.4，無顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國藥典》標準（見表 1），監測數據總體趨勢平穩（如圖 3、4 所示）。
表1 2種設備制備的注射用水的pH值指標結果
圖3 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口注射用水的pH值比較
圖4 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的pH值比較
3.2注射用水的電導率檢測結果
多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機生產的注射用水的電導率范圍分別是 0.5~0.7 μS/cm 和 0.4~0.7 μS/cm（測定溫度為 25 ℃），熱壓式蒸餾水機出水口注射用水的電導率顯著低于多效蒸餾水機的電導率（P<0.05），多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的電導率無顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國藥典》標準（見表 2），監測數據總體趨勢平穩（如圖 5、6 所示）。眾所周知，電導率是表征物體導電能力的物理量，水的電導率與水的純度呈負相關。因此，熱壓式蒸餾水機相比多效蒸餾水機制備的注射用水質量更好。
表2 2種設備制備的注射用水的電導率指標結果
圖5 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口注射用水的電導率比較
圖6 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的電導率比較
3.3注射用水的總有機碳檢測結果
多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機生產的注射用水的總有機碳的范圍分別為 0.06~0.14 mg/L 和 0.06~0.13 mg/L，無顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國藥典》標準（見表 3）。總有機碳監測數據為離線檢測，總體趨勢平穩（如圖 7、8 所示）。
表3 2種設備制備的注射用水的總有機碳指標結果
圖7 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口注射用水的總有機碳比較
圖8 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的總有機碳比較
3.4注射用水的微生物限度檢測結果
多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口和總回水口注射用水的需氧菌總數均為 0（遠低于10 cfu/100 mL），無顯著性差異（P＞0.05），表明 2 種設備制備的注射用水微生物限度均符合《中國藥典》標準（見表 4，如圖 9、10 所示）。
表4 2種設備制備的注射用水的微生物限度指標結果
圖9 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口注射用水的微生物限度比較
圖10 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的微生物限度比較
4、討論
中國、美國、歐盟、日本制備注射用水的方法主要有蒸餾法和反滲透（reverseosmosis，RO）法，其中，蒸餾法是國內外公認的首選方法[10]。隨著注射用水制備設備的發展，從塔式蒸餾器到多效蒸餾器再到氣壓式蒸餾器（也稱熱壓式蒸餾水機），制備的注射用水質量逐步提升，設備能耗逐步降低[6，11]。第一代蒸餾水機——塔式蒸餾水機，因能耗高、生產技術落后、制備注射用水的質量低，已被具有生產技術先進、操作便捷、噪聲低、運行穩定等優點的多效蒸餾水機和具有耗能低、產量高等優點的熱壓式蒸餾水機取代[12]。
多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機比較見表 5[10，12]。多效蒸餾水機的優勢是采用傳統方法，可靠性高，但能耗較高。熱壓式蒸餾水機的優勢是開機運行所需的蒸汽壓力低，能滿足工業蒸汽緊張時的生產需求；原料水的電導率要求低；出水溫度較低，能滿足中國《藥品生產質量管理規范》（good manufacturing prac－tice，GMP）中的注射用水可采用 70 ℃以上保溫循環的要求，也能防止紅銹的滋生；產水量大，且濃水排放量較低，更節水。熱壓式蒸餾水機僅用 11~16 kJ的壓縮功來回收釋放蒸汽中所含的約 1056 kJ 的潛熱。另外，熱壓式蒸餾水機中的熱交換器也有利于減少系統的能量消耗[13]，因此，熱壓式蒸餾水機的最大優勢是在制水過程中熱效率較高。熱壓式蒸餾水機的核心是壓縮機，雖然經過50 a 的發展，提高了壓縮機的可靠性，減少了壓縮機的噪聲和能耗，但其仍有一定的改造空間[6]。
無論是多效蒸餾水機還是熱壓式蒸餾水機，在制備注射用水用于生物制藥生產時，都要進行持續的檢測，以確保其符合質量指標。因此，需要根據《中國藥典》評估各種質量參數，如 pH 值、電導率、總有機碳、微生物限度、細菌內毒素和硝酸鹽等，特別是反映注射用水質量的關鍵指標：電導率、總有機碳、微生物限度和細菌內毒素[12]。在制藥工業中，注射用水制水設備能穩定運行，制備的注射用水符合《中國藥典》要求，是生物制藥行業注射用水制備設備選用的要求[14]。本文采用的多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機運行穩定，連續監測的 28 周注射用水的質量均符合《中國藥典》標準[9]。多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機制備的注射用水，pH值范圍為 5.9~6.4，總有機碳范圍為 0.06~0.14，微生物限度值均為 0，符合并遠低于《中國藥典》標準[9]，且均無顯著性差異。而熱壓式蒸餾水機制備的注射用水的電導率顯著低于多效蒸餾水機，其他指標包括性狀、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、不揮發物、重金屬和細菌內毒素均符合《中國藥典》標準。這表明多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機均能制備符合要求的注射用水，并且熱壓式蒸餾水機制備的注射用水純度更高、質量更好。另外，熱壓式蒸餾水機具有節約能源并降低成本的優勢。目前，熱壓式蒸餾水機制備的注射用水監測結果的相關文獻較少，本文提供了熱壓式蒸餾水機用于制備注射用水的示例，并證明熱壓式蒸餾水機應用于生物技術制藥中的可靠性。
本研究尚未對熱壓式蒸餾水機制備的注射用水進行日常監控，不足以評估季節變化對水質的影響。在季節更替方面，熱壓式蒸餾水機制備的注射用水質量情況仍待進一步研究。
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本文作者趙書藝、韓祥東、趙小潔、祁軍、徐永浩、張齊明、勾洋梅、劉曉，蘭州蘭生血液制品有限公司，來源于醫療衛生裝備，僅供交流學習。
