外周神經損傷修復的技術路線
外周神經損傷發生后，軸突具有一定的再生能力，通過特定的方法使受損神經與遠端組織重新建立突觸聯系，并提供適當的方法促進軸突再生從而加速其修復。外周神經系統修復的方法很多，目前主要有外科治療，包括常規縫合、神經移植、神經移位等；非外科輔助治療，包括干細胞移植、神經營養因子（neurotrophin，NT）、新型材料、生物電刺激等，如圖所示。
圖 周圍神經損傷后再生與修復的潛在方法1
（1）常規縫合
周圍神經損傷后，在沒有神經缺損的情況下可以通過顯微外科手術進行神經外膜縫合/束膜縫合，這也是無缺損情況下的首選治療方案。
目前常用的神經縫合方式是神經外膜縫合和神經束膜縫合2，在此基礎上形成了神經外膜 + 束膜縫合法。不同縫合方式的選擇需要根據神經損傷的部位、時間、有無神經缺損的情況綜合考慮，以達到最佳的治療效果，從而改善患者的預后。
① 神經兩端應于無張力下縫合，在有張力下縫合神經是危險的，因為在有張力下縫合神經外膜易造成縫合口處形成空隙，瘢痕形成，影響神經再生。或外膜被撕破，神經束散開，再生神經易穿越縫合口裂隙，形成膨大的假性神經瘤，此外在有張力的情況下縫合神經，將影響神經的血液循環，如圖所示。
圖 神經縫合常見的錯誤（上：神經對合粗糙，縫線過粗；中：神經外膜上的血管未精確對合，神經束外露；下：神經在有張力下縫合神經外膜，其內的神經束向兩端回縮，神經斷端間形成問隙）
② 減少神經斷端的縫線，神經縫線過多將引起異物反應，使瘢痕組織增生，縫合的要求以神經或神經束對合良好為準，不應過密。
③ 神經縫合需處置于血液循環良好的軟組織基床中，尤其是長段神經處于游離狀態作縫合或進行游離神經移植，神經的血液來源依賴于周圍軟組織基床，小部分來源于兩端神經組織。
（4）精確對合神經束，縫合時損傷神經的近遠端神經束，必需做到精確對合，才能保證近端的神經纖維有效地、數目盡可能多地向遠端神經內膜管生長。由于神經下內的支持組織占神經干截面30%~70%，只有神經束的精確對合才能保證這一點。
（2）神經移植
當周圍神經損傷后存在缺損，不能實現無張力縫合，因此可選擇神經移植的方法，神經移植術包括自體神經移植術、異體神經移植術【有文獻提到510（k）一般5cm以上的神經缺損會選擇自體神經移植】。
自體神經移植是治療周圍神經長段缺損的首選方法，其主要是以感覺和運動相對次要的周圍神經為原料，切取并移植到神經缺損處行斷端吻合修復周圍神經缺損。但是在實際操作過程中，自體神經移植面臨諸多問題，如自體神經移植體來源極少，無法滿足長段神經缺損的需求，并且所切取的神經多為感覺神經，很難與修復神經內部結構相匹配，極易引發供體區神經瘤的形成和感覺、運動功能的喪失；同時由于存在 2 個吻合口，進一步增加了神經再生的難度，影響神經功能的恢復3。
異體神經移植相比于自體神經移植來講具有神經來源充足這一最大的優勢，但如何抑制移植后的免疫排斥反應是其面臨的最大的問題，研究證明引起免疫排斥反應的主要物質是施旺細胞和髓鞘成分，為了去除這些物質減少免疫排斥反應，最經典的方法是化學去細胞法，有實驗表明此法可以將許旺細胞和髓鞘成分全部清除，達到降低異體移植神經引起免疫排斥反應的目的。通過化學去細胞可以明顯降低其抗原性，但是仍然保留引導神經再生的功能，臨床應用較多，效果良好。
（3）人工神經導管4
人工神經導管是目前常見的治療方案，其作為軸突引導通道，可以連接被切斷的神經的間隙，以促進神經元的重新連接。此外，神經導管可以作為外部環境的物理屏障和再生軸突穿過間隙損傷的物理引導，同時還能夠保留受損神經殘端分泌的自然釋放的神經生長因子，并減少瘢痕組織形成成纖維細胞對損傷部位的侵襲。
人工神經導管其在材料上需要滿足以下要求：①滲透性，在導管血管化之前，營養物質和氧氣需要擴散到周圍神經損傷后修復部位來確保支持細胞的活性；②相容性，人工神經導管應具有良好的組織相容性，避免對周圍組織和軸突再生造成機械損傷；③腫脹，局部腫脹可能會阻塞管道，阻礙管道內的神經再生，或者直接損傷管道中再生的神經；④降解性，理想的人工神經導管應該在軸突從殘端通過間隙重新支配遠端神經通路前保持完整，然后逐漸降解，如果降解速度太快，可能會導致腫脹和局部炎癥；如果降解速度太慢，導管可能會壓迫神經，導致慢性免疫排斥反應。
（4）干細胞移植5
誘導外源干細胞分化為施萬細胞或施萬細胞的前體細胞6，加速髓鞘重建，同時這些細胞可釋放多種神經營養因子，促進軸突延伸，提高髓鞘形成和神經的存活。如有研究將牙髓干細胞（ dental pulp stem cells，DPSCs）分化的神經譜系細胞（neural lineage cells，NLCs）移植到具有10 mm坐骨神經缺損的免疫缺陷大鼠模型中，移植2周后，NLCs分化成類施萬細胞，移植12周后類施萬細胞存活，軸突生長、髓鞘重新形成、神經電生理活性增強、腓腸肌萎縮改善。
（5）神經營養因子（neurotrophin，NT）
神經營養因子在促進周圍神經損傷的修復中起了積極的作用，其聯合干細胞比單獨干細胞更有利于周圍神經再生和功能恢復。常見的神經因子包括神經生長一因子、膠質細胞源性神經營養因子、腦源性神經營養因子等。
神經生長因子（nerve growth factor，NGF）能刺激神經再生，它是神經元分化、促進突起生長和突觸連接的關鍵調節因子；
膠質細胞源性神經營養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）能夠促進神經的修復；
腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經系統發育所需的營養因子，在自然發生的細胞死亡期間，缺乏BDNF營養支持的神經元就會丟失7。
參考文獻：
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[4] 資料來源：中國骨與關節損傷雜志2021年3月第36卷第3期、醫脈通
[5] 肖雨,翁秋燕,邵磊,薛陽,吳璨,郭蕾,牛艷芳,鮑曉明,徐淑君.周圍神經損傷后再生與修復機制研究進展[J].生物化學與生物物理進展,2022,49(7):1243-1250
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