在2022年11月，由RDPAC 的藥學團隊對中美歐藥學技術指導原則和指南進行了調研與對比，總結分析了中美歐指南的標準差異及實施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對比、報告撰寫和定稿流程，最后呈現研究報告，給到藥審中心參考。
ICH Q3C 和 Q3D 與我國藥典相關總論和產品各論存在不一致。對于已上市產品，例如藥典各論產品，需按照 ICH Q3C 和 Q3D 進行質量標準變更，但其實際生產過程或制備過程中， 并未使用相關溶劑；或可以用其他檢測來替代重金屬檢項，而且其變更申請屬于高中低哪類變更類別并不明確，推薦盡快協調。
國外與ICH相關指導原則梳理：
在歐美藥典中，各論并未列入殘留溶劑，而只在總論中(如 USP general notice 5.60.20, 467 residual solvents & EP 2034 Substances for pharmaceutical use, 5.4 Residual solvents)涉及 ICH Q3C 的理念，所有上市產品必須滿足 ICH Q3C。審評部門審評時會根據總論要求并基于產品不同的生產工藝進行判定和要求。
2. Q3D(R2):元素雜質指導原則
在歐美藥典中，各論已經基本移除“重金屬”項目，而且總論中已納入 ICH Q3D 的理念， 并將其運用于已上市產品中。在 ICH Q3D 對已上市產品的實施時，監管方曾發布多個實施指導原則，說明上市后產品的變更評級及要求。
• 中國實施實踐問題
1. Q3C(R7):雜質:殘留溶劑的指導原則
在《中國藥典》各論中，原料藥的各論中很多都包含殘留溶劑限度。但是在實際生產過程或制備過程中，這些殘留溶劑可能并不會被使用或產生，所以不會有引入風險，但是由于藥典各論包含特定的有機揮發性化合物，不明確是否可以在實施 ICH Q3C 后刪除其要求。
總論 0861 殘留溶劑測定法是一個科學合理的檢測方法，但并未引入 ICH Q3C 基于風險和生產過程而制定相應殘留溶劑控制方法的理念，并未與 Q3C 完全協調。
2. Q3D(R1) :元素雜質指導原則
《中國藥典》現無總論要求已上市產品符合 ICH Q3D 的要求，僅在 9102 中提及。但在中國藥典原料藥各論中，絕大多是情況下包含重金屬檢測。這使得行業并不明確，按照 ICH Q3D 評估后，是否可以采用其他替代方法(如 ICP-MS 或 ICP-AES)來專屬的檢測那些經評估認為有殘留風險的元素來替代重金屬檢項，或者根據評估結論刪除重金屬檢項。對于此類變更，沒 有明確的實施指南，其變更分類等級并不明確。
• 相關的國內監管法規:
《中國藥典》0861 殘留溶劑測定法及藥典和原料藥各論
《中國藥典》0821 重金屬檢查法，9102 藥品雜質分析指導原則，及藥典原料藥和輔料各論。
建議：
我們建議從指導原則/問答和藥典總論、各論幾個角度來分別考慮應用和實施 ICH Q3C 和 ICH Q3D:
1. 指導原則 / 問答:建議參照歐美 ICH Q3D 實施時的指南(如 FDA Elemental Impurities in Drug Products 和 EMA Elemental Impurities in Marketed Products “EMA/CHMP/ QWP/109127/2015”)明確對于已上市產品，ICH Q3C 和 Q3D 在中國的實施時間點和申報路徑。
2. 《中國藥典》總論:考慮參照 ICH Q3C 和 ICH Q3D 來起草攥寫與其一致的《中國藥典》 總論或直接引用最新版 ICH Q 指導原則。
3. 《中國藥典》各論:刪除各論中對特定殘留溶劑和重金屬的要求?；蛎鞔_對于已完成 ICH Q3C 和 Q3D 評估的品種可基于風險評估的策略，在低風險的時候可不進行檢測，需檢驗時可實施并應用相關其他經驗證的檢測方法。對于未完成 ICH Q3C 和 Q3D 評估的品種，需繼續按照《中國藥典》各論要求檢測殘留溶劑和重金屬。
值得一提的是，最近藥典委已經公布《中國藥典》藥用輔料標準與 ICH Q3C 協調方案征求意見稿。ICH Q3C 的總論協調工作也在進一步推進，獲得了業界的高度贊賞。業界希望 ICH Q3C，還有特別是 ICH Q3D 的協調工作能進一步加速并持續推進，讓其在已上市產品中能盡早落地。
參考文獻
1.國內外藥品技術指導原則體系對比研究 (藥學部分》，國家藥品監督管理局藥品審評中心，中國藥品監督管理研究會，藥品監管研究國際交流專業委員會，中國外商投資企業協會藥品研制和開發工作委員會(RDPAC)，2022年11月。
