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3D打印技術憑借其極高的適用性和眾多優勢對制藥行業產生了重大影響。已有研究表明3D打印藥物釋放速率受多種因素影響，但缺少對其總結性的概括。本文通過收集國內外關于3D打印藥物中影響藥物釋放速率因素的文獻，探究填充密度、打印方式、幾何形狀、聚合物種類、片劑表面積等因素對藥物釋放速率的影響并探討其釋藥機制。研究表明填充密度、孔隙率和片劑幾何參數等因素會產生相互影響，直接或間接影響3D打印藥物釋放速率。運用不同3D打印技術、打印參數、印刷配方和聚合物種類可以對藥物釋放起到控速作用。本文對影響3D打印藥物釋放速率的因素進行綜述，為優化藥物釋放速率提供一定參考。

關鍵詞

3D打印；藥物釋放速率；釋藥機制；幾何形狀；填充密度；聚合物種類

3D打印技術作為一種新興的增材制造技術，是以數字模型文件為基礎，運用金屬、塑料和陶瓷等可黏合材料，通過3D打印機逐層打印的方式構造物體的一種快速成型技術，又可稱為快速成型（rapid prototyping，RP）技術、固體自由成型（solid freeform fabrication，SFF）技術或增材制造（additive manufac?turing，AM）技術[1-2]。3D打印技術的發展歷史可以追溯到1940年[3]。1981年，名古屋市工業研究所首次使用AM技術，為3D打印技術的快速發展奠定了基礎[4]。1986年，Charles發明了立體平版印刷（stereo lithography apparatus，SLA）技術[5]。同年，Deckard[6]申請了選擇性激光燒結（selective laser sintering，SLS）技術的專利，并在1989年獲得了該技術的授權專利。1988年Crump[7]發明了熔融沉積造型（fused deposition modeling，FDM）技術，是目前應用最廣泛的3D打印技術。如今，3D打印技術已經廣泛運用到了工業設計、航空、史學研發、醫療衛生、建筑規劃等領域。在制藥領域中運用到的3D打印技術包括：噴墨印刷（three dimensional printing，3DP）技術、SLS技術、FDM技術、SLA技術等[8]。與傳統制藥技術相比，3D打印藥物具有靈活給藥、個性化定制等優勢。3D打印技術可以通過改變藥物的幾何形狀、填充密度，聚合物的種類，或者運用不同的打印技術、印刷配方和打印參數等方法有效地控制藥物釋放動力學[9]。本文就3D打印藥物中影響藥物釋放速率的主要因素進行概述，為制備不同藥物釋放速率的3D打印藥物提供指導與借鑒。

1、3D打印藥物中影響藥物釋放的因素

1.1 藥物填充密度

藥物填充密度作為影響3D打印藥物釋放速率的重要參數，其對藥物釋放速率的影響與片劑的孔隙率、表面積（surface area，SA）的關系密不可分[10]。

Verstraete等[11]采用熱塑性聚氨酯為原料制備高載藥量片劑，通過改變片劑的孔隙率調節藥物釋放速率。實驗表明3D打印片具有更高的基質孔隙率和更低的填充密度，可增強藥物的滲透力和溶解率，從而促進釋藥速率。Fanous等[10]采用FDM技術制備苯芴醇片，通過改變片劑的填充密度調節藥物釋放速率。實驗表明降低填充密度使片劑孔隙率和SA增大，可增加水的滲透和吸入量，從而促進釋藥速率。Palekar等[12]采用FDM技術制備巴氯芬制劑，通過改變片劑的填充密度調節藥物釋放速率。實驗表明降低片劑填充密度可以提高水的滲透率、加快藥物崩解，從而促進釋藥速率。

以上研究表明，填充密度相對低的片劑，藥物釋放速率會提高。通過降低片劑填充密度、增大片劑孔隙率與SA、提高藥物和水的滲透力、加快藥物崩解來提高釋藥速率。

1.2 幾何形狀

3D打印技術是目前唯一適用于精確制造特定形狀片劑的方法。不同的幾何參數會影響藥物的釋放速率。

Gökçe等[13]采用相同材料制備2種不同形狀的甲硝唑親脂性骨架片———圓柱體片劑和六角體片劑，實驗表明六角體片劑獲得的Higuchi動力學常數高于圓柱體片劑。Goyanes等[14]通過溶出實驗得出幾何形狀在控制藥物釋放曲線中有著重要的作用，在制劑SA相同的情況下，藥物釋放率為：金字塔>環面>立方體>球體和圓柱體，其與片劑的表面積/體積（surface area/volume，SA/V）的實驗結果相符合。

不同的幾何形狀對藥物的SA/V也有影響，可以調節藥物釋放速率。Khaled等[15]用單一糊狀配方制備不同形狀的片劑。實驗表明藥物幾何形狀影響藥物的釋放速率，藥物釋放依賴于SA/V和SA。SA/V和SA越大的片劑，藥物釋放速率越快。Obeid等[16]研究發現SA越大，藥物釋放速率越快。為了進一步評估SA/V對藥物釋放的影響，制備了具有不同孔數（1~4）、填充密度為20%并且僅使用鋸齒形填充圖案的片劑，通過釋放曲線發現SA/V越大，藥物釋放越快。

以上研究表明，幾何形狀對藥物釋放速率的影響依賴于SA/V的數值，SA/V越大，藥物和溶劑接觸面積越大，藥物崩解加快，進而促進釋藥速率。

1.3 聚合物

聚合物與藥物相互作用，并賦予固體劑型獨特的特性。聚合物在制藥領域具有多功能性，不同的聚合物在藥物的釋放中發揮關鍵作用[17]。在3D打印制藥領域，聚合物共混物可以使打印更容易。聚合物組成的配方能夠增加藥物的溶解度。

Tagami等[18]制備以水溶性的聚乙烯醇（polyvi?nyl alcohol，PVA）和水不溶性的聚乳酸為原料的3D打印藥物，探究不同裝載方式對藥物釋放速率的影響。實驗分別用12種裝載方式調節藥物釋放速率，實驗表明在相同的實驗時間內，不同裝載方式制備的藥物釋放速率各不相同。Tagami等[19]采用以PVA為原料制備的3D打印栓劑殼來裝載藥物，實驗表明3D打印的PVA外殼可以使藥物釋放時間滯后，從而調節藥物釋放速率。Raje等[20]用2?乙基?四惡唑啉（2?ethyl?tetra?oxazoline，PETOx）聚合物分別制備了低溶?高水溶性氫溴酸右美沙芬藥物和高溶?低水溶性氫氯噻嗪藥物的載藥絲，并對其釋放速率進行了表征。實驗表明PETOx是一種很有前途的聚合物，可提高以FDM技術打印藥物的溶解速率。Alhijjaj等[21]實驗表明具有不同聚合物共混合物的藥物有明顯不同的分解行為，在相同的實驗時間內，不同的聚合物材料藥物釋放速率為：水晶非洛地平>聚乙烯（CME）>羧甲淀粉鈉（CMS）>（CMV）。

以上研究表明，加入不同聚合物共混物能夠調節藥物釋放速率，且改變結果各不相同。因此，改變不同的聚合物種類是調節藥物釋放速率的重要參數之一。

1.4 3D打印技術

1.4.1 FDM技術

FDM技術是將熱塑性聚合物絲材加熱熔融后，按預定加工軌跡，在打印平臺上逐層堆疊、固化制備實體物品。該項技術通過構建各種復雜模型調節藥物的釋放速率。

李志勝等[22]采用FDM技術制備包含2種藥物的具有2個獨立隔室的橢圓形片劑。實驗表明PVA外殼能限制水分滲入片劑的內部，藥物溶出量少，從而減緩釋藥速率。開地爾婭等[23]采用FDM技術打印制劑外殼，并結合填充藥物粉末制備茶堿速釋片劑。實驗表明采用圓柱形片劑加厚制作4層頂面可以提高釋藥速率。

以上研究表明，FDM技術能控制釋藥速率，實現個性化精準治療。但是，FDM技術也存在熔融耗材堵塞打印機噴嘴、不適用于熱敏性藥物等問題。

1.4.2 SLA技術

SLA技術是采用紫外光束照射液態樹脂發生逐層固化，使單體或低聚物發生聚合，從而形成分子結構較為致密的三維實體。該項技術通過改變光交聯單體的比例調節藥物釋放速率。

Wang等[24]采用SLA技術制備對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）和4?氨基水楊酸，通過改變配方中聚乙二醇（二醇）二丙烯酸酯[polyethylene glycol（glycol）diacrylate，PEGDA]與聚乙二醇的比例調節藥物釋放速率。實驗表明較高的PEGDA比例會減緩藥物釋放速率，較低的PEGDA比例會提高藥物釋放速率。Healy等[25]采用SLA技術制備APAP和阿司匹林藥物的片劑，通過改變配方中聚己內酯三醇[poly（caprolactone）triol，PCL Triol]與PEGDA的比例調節藥物釋放速率。實驗表明較高的PCL Triol比例會減緩藥物釋放速率。

以上研究表明，SLA技術可制備不同載藥量和釋藥速率的個性化制劑，減少給藥次數，提高療效。與FDM技術相比，SLA技術減少了藥物降解的時間，可以生產含有熱敏性藥物的片劑。同時，高精度的SLA打印技術可制備出具有復雜結構的遞藥系統，提供個性化治療。

1.4.3 SLS技術

SLS技術是利用激光束選擇性燒結粉末材料堆積成型。該項技術通過改變各項打印參數有效調節藥物釋放速率。

徐瑩瑩[26]采用SLS技術制備難溶性藥物布洛芬速釋片，通過改變側壁燒結厚度調節藥物釋放速率。實驗表明頂部和底部的燒結厚度不變，側壁燒結厚度越厚，藥物釋放速率越慢。Fina等[27]采用SLS技術制作具有加速藥物釋放特性的口腔崩解片，通過改變激光掃描速率調節藥物釋放速率。實驗表明在羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮制劑中，運用逐層堆積的方法可以制備松散粉末顆粒和多孔結構，加速藥物釋放速率，提高生物利用度和吸收率。

以上研究表明，SLS技術可制備不同釋藥速率的藥物，顯著提高兒童、老人、殘疾患者等脆弱人群的治療依從性。同時，SLS技術打印材料豐富、無毒、易于儲存且成本較低。但SLS技術也存在打印速率慢、精度低、不能同時使用多種材料進行打印且限制使用著色劑等問題。

1.5 打印參數

藥物的釋放速率與3D打印參數密切相關，其中打印速度、片劑層厚度和打印路徑是調節藥物釋放速率的關鍵參數。

Sharma等[28]通過浸漬法制備了負載容量為59.01%的熒光素負載PVA燈絲，通過改變打印速度、填充密度和層厚度調節藥物釋放速率。實驗表明通過增加片劑層厚度，使片劑表面粗糙度和SA增加，從而提高釋藥速率。且片劑的填充密度越大，藥物釋放速率越快。另外，隨著打印速度的增加，藥物釋放速率呈現先減慢后加快的狀態。李永圓等[29]采用FDM技術制備以PVA和交聯羧甲基纖維素鈉為原料的新型銀杏葉酮酯片（3D?GBE50），通過改變打印路徑、層厚度、填充密度調節藥物釋放速率。實驗表明控制層厚度和填充密度相同的情況下，不同片劑打印路徑藥物釋放率為：之字形>市售3D?GBE50片劑>同心圓>網格狀。控制片劑打印路徑和填充密度相同的情況下，片劑層厚度越高，藥物釋放速率越快。控制片劑打印路徑和層厚度相同的情況下，填充密度越低，藥物釋放速率越快。

以上研究表明，3D打印參數是調節藥物釋放速率的重要參數之一。改變片劑層厚度，控制不同打印速度和打印路徑都可以調節藥物釋放速率。

2、總結

在高速發展的現代社會，傳統的藥物生產方法已經不能滿足患者日益增長的需求，3D打印技術的出現為藥物的組合、釋放、靶向治療提供了無限可能。3D打印技術與傳統制劑技術相比，不用改變制劑成分配方，只需改變打印方法或填充密度等參數，就可以改變藥物釋藥速率[5]。

3D打印藥物在制藥行業具有巨大潛力：①3D打印技術可以通過改變藥物幾何形狀、聚合物種類等特征調節藥物釋放速率、位置、方式和時間，對靶點做到精準按需給藥，為許多疾病的治療提供了新思路[30]。②3D打印技術也對優化藥物的藥動學特征產生積極影響，根據患者疾病特征設計個性化組合藥物，實現將不同藥動學的藥物設計成單一劑型，簡化給藥方案，提高療效和患者依從率[31]。③3D打印技術可以根據不同患者的偏好，通過改變藥物外觀、形狀、尺寸，增強藥物的適口性和吞咽性，以滿足不同受眾人群的需求[32]。④與傳統生產工藝相比，3D打印技術可以結合人工智能等新興技術，促進早期臨床研究，簡化配方開發，提高治療方案的有效性和配方的安全性，簡化藥物生產過程，控制藥物產品質量，降低藥物生產成本[15，30]。

但是，3D打印技術也面臨以下幾大挑戰：①適合3D打印的材料不多，選擇的打印材料需考慮是否與3D打印技術兼容，是否可生物降解以及其物理、化學性質是否穩定[33-35]。②運用加熱、擠壓或融合的制備工藝打印藥物的過程中，可能會排放有毒氣體刺激人體呼吸系統和皮膚，因此，還需考慮其使用安全性[36]。③現有3D打印技術還無法滿足精確打印藥物的要求，存在分辨率低、噴嘴堵塞等技術問題，會對打印的藥物質量產生影響[33-35]。④現有的高成本使3D打印藥物還無法進行大規模工業化生產。同時，缺乏完善法律法規的制約和有效的市場監督管理，還會出現不符合質量標準的假藥，存在安全隱患[36]。

本綜述只論述了部分影響3D打印藥物釋放速率的因素，仍有許多未知的影響因素亟待研究，且3D打印技術仍有局限性。但相信隨著研發人員對藥物釋放機制的深入研究以及3D打印技術的改進成熟，其在制藥領域將有更廣闊的前景。

來源：詳見《中國新藥雜志》2024年 第33卷第6期