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類型

常規(guī)穩(wěn)定性

配伍穩(wěn)定性

使用期間穩(wěn)定性

法規(guī)指南

1.現(xiàn)行《中國藥典》四部通則9 0 0 1： 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則；

2.CDE：化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則；

3.CDE：中藥制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)；

4.生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)；

5.中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則；

6.ICH Q1A-Q1E；

7.WHO: Stability testing of active pharmaceutical  ingredients And finished pharmaceutical products；

8.ICH Q5C: 生物技術(shù)生物制品質(zhì)量：生物技術(shù)/生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)。

1.CDE：化藥注射劑配伍穩(wěn)定性藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)；

2.CDE：化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

1.ICH Q1A: 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)；

2.現(xiàn)行《中國藥典》四部通則9 0 0 1： 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則；

3.CDE：化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則；

4.EMA: Note for Guidance on  In-Use Stability Testing of Human Medicinal Products, CPMP/QWP/2934/99；

5.WHO: Stability testing of  active pharmaceutical ingredients And finished pharmaceutical products.

定義/目的

常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況，并由此確定原料藥的復(fù)檢期、制劑的貨架期和建議的貯藏條件。

配伍穩(wěn)定性研究旨在考察藥物在臨床配制、存放和使用過程中質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況，為注射劑藥品的配制、配制后藥液的存放條件和允許時(shí)限等提供依據(jù)。

使用期間穩(wěn)定性試驗(yàn)的含義是為保證藥物制劑在一定使用期間內(nèi)的穩(wěn)定而進(jìn)行的試驗(yàn)。此類穩(wěn)定性試驗(yàn)是考察藥物上市后、未使用前的一定時(shí)期內(nèi)的穩(wěn)定性而進(jìn)行的試驗(yàn)。

使用期間穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是建立一個(gè)使用期限，在該時(shí)間期限內(nèi)制劑可以在保證質(zhì)量的前提下，可以繼續(xù)使用，為標(biāo)簽或說明書提供關(guān)于制備、貯存條件、配伍后藥物的使用期限等信息。

適用范圍

所有原料藥和制劑

適用于臨床使用過程中需復(fù)溶和/或稀釋后使用的化學(xué)藥品注射劑，如注射用無菌粉末和注射用濃溶液等。

1.需臨床前重新配制的藥物，如注射用粉針；

2.多劑量包裝藥物，如一些軟膏劑  、凝膠劑、口服溶液劑、滴眼劑等，在第一次打開包裝以后的整個(gè)使用過程中需要多次打開封口使用，直至用完；

3.不但需要在使用前臨時(shí)稀釋或配制使用，而且配制后需要多次使用的藥物，如用于治療常痤瘡的紅霉素-過氧苯甲酰凝膠。

試驗(yàn)方法

常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)（包括光、濕、熱、酸、堿、氧化等因素）、加速試驗(yàn)（包括中間試驗(yàn)）和長期試驗(yàn)，還包括強(qiáng)制降解試驗(yàn)。

配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)按照臨床使用情況制備樣品，復(fù)溶/分散、稀釋時(shí)應(yīng)模擬臨床實(shí)際操作的方式（倒轉(zhuǎn)、旋轉(zhuǎn)等），振搖的力度、方式應(yīng)便于臨床操作，必要時(shí)通過適宜的儀器裝置規(guī)范配制方法。

使用期間穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)盡可能模擬藥物使用的實(shí)際過程，考慮容器的填充體積以及使用前的配制和稀釋過程。如果在實(shí)際中需要抽取一定量的藥物或藥液 , 則試驗(yàn)時(shí)應(yīng)模擬同樣的情形。取樣測定時(shí)應(yīng)置于實(shí)際的使用環(huán)境下進(jìn)行。

試驗(yàn)樣品要求（批次/規(guī)模）

影響因素試驗(yàn)通常只需1個(gè)批次的樣品，建議選擇中試以上規(guī)模的樣品，如試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)通常采用3個(gè)注冊批次的樣品進(jìn)行，原料藥建議選擇3批中試以上規(guī)模樣品；新制劑3個(gè)注冊批次中，2批須為中試以上規(guī)模；仿制制劑3個(gè)注冊批次均須為中試以上規(guī)模。

試驗(yàn)樣品需采用代表注冊批質(zhì)量的樣品。

新藥配伍穩(wěn)定性研究通常至少包括兩個(gè)批次的樣品（涵蓋新生產(chǎn)樣品和近效期樣品），對于穩(wěn)定性差的藥品，近效期樣品建議采用三批，必要時(shí)可提供加速試驗(yàn)?zāi)┢跇悠放湮榉€(wěn)定性研究資料。

仿制藥配伍穩(wěn)定性研究可選擇一批樣品進(jìn)行；對于穩(wěn)定性差的藥品，應(yīng)選擇至少兩批樣品（其中一批為近效期樣品或加速末期樣品）。

至少為 2批, 其中一批至少為中試規(guī)模，所選批次可以與常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)的批次相同。

考察項(xiàng)目

原料藥物及各種劑型的重點(diǎn)考察項(xiàng)目見表2，表中未列入的考察項(xiàng)目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂。對于 緩控釋制劑、腸溶制劑等應(yīng)考察釋放度等，微粒制劑應(yīng)考察粒徑、或包封率、或泄漏率等。

主要考察性狀、溶液的澄清度與顏色、pH值、不溶性微粒、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量等，特殊注射劑需根據(jù)制劑特性增加相關(guān)考察指標(biāo)，包括配伍后形成膠束的特殊注射劑。當(dāng)配伍后藥液需在2-8 ℃下保存超過24小時(shí)或25℃/30℃保存超過4小時(shí)，建議參照相關(guān)要求進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

可參考常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察指標(biāo)，首先選擇最能反映使用過程中穩(wěn)定性變化的項(xiàng)目, 即注重指標(biāo)的靈敏性，如有關(guān)物質(zhì)。

其次，應(yīng)注重指標(biāo)的全面性，需要考察稀釋劑的相關(guān)指標(biāo)，如葡萄糖注射液中的降解雜質(zhì)；還應(yīng)考慮檢測配制過程中引入的特定雜質(zhì)，如通過包材浸出或輸液器具引入的雜質(zhì)。

考察指標(biāo)的設(shè)置需要結(jié)合劑型的質(zhì)量控制要求，如對于配制后使用的注射液，應(yīng)注意考察熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、不溶性微粒、顏色變化等。多劑量藥物中往往含有抑菌劑、抗氧劑，需要考察使用期間抑菌劑和抗氧劑的含量變化，以直觀反映藥物多次使用期間的抑菌和抗氧性能，保證藥物使用安全。

考察時(shí)長

1. 影響因素試驗(yàn)：

(1) 高溫試驗(yàn)：通常0、5、10、30天；

(2)高濕試驗(yàn)：通常0、5、10、30天；

(3)光照試驗(yàn)：通常0、5、10天；

(4)低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)：應(yīng)包括三次循環(huán)：低溫/凍融放置2天，再在40 ℃放置2天；

2. 加速試驗(yàn)：0、3、6月，如需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，則考察0、6、9、12月；

3. 長期試驗(yàn)：0、3、6、9、12、18、24、36月……，直至有效期（復(fù)檢期）。

配伍穩(wěn)定性考察時(shí)間應(yīng)不短于擬定說明書中的允許時(shí)限，如考察時(shí)長擬定為24 h，可于為 0、4、8、16、24 h幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣檢測。

測試的時(shí)間宜足夠長，應(yīng)覆蓋擬定的配制后或多次開啟后的使用期限，如24 h或30 天，還可以將測試時(shí)間區(qū)間定為直至質(zhì)量不符合要求為止 , 以獲得使用期間不穩(wěn)定時(shí)的時(shí)間點(diǎn)信息。如考察時(shí)長擬定為24 h，可于為 0、4、8、16、24 h幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣檢測。

結(jié)果要求

穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果要求藥物質(zhì)量不發(fā)生“顯著變化”：

1.對于原料藥而言，超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定即為質(zhì)量發(fā)生“顯著變化”；

2. 對于制劑而言，質(zhì)量發(fā)生“顯著變化”指以下幾方面：

（1）含量與初始值相差5%，或用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；

（2）任何降解產(chǎn)物超出有效期標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度；

（3）外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合有效期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；

（4）p H 值不符合規(guī)定；

（5）12個(gè)制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

分析各批次配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)初始和末期考察指標(biāo)的變化趨勢，可見異物、不溶性微粒等應(yīng)符合《中國藥典》相關(guān)規(guī)定。對于新藥，需對考察指標(biāo)的變化情況進(jìn)行研究和分析，詳細(xì)評估和說明考察指標(biāo)變化對藥品質(zhì)量、臨床使用安全性、有效性的影響，說明配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可接受的合理性。對于仿制藥，考察指標(biāo)變化趨勢應(yīng)不差于參比制劑。

如果各項(xiàng)考察項(xiàng)目的測試結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，則可證明在擬定的用法和使用環(huán)境下，在一定的使用期限和儲存條件下，配制后的樣品或多劑量包裝產(chǎn)品在反復(fù)使用期間是穩(wěn)定的。

如果試驗(yàn)結(jié)果表明使用期間的穩(wěn)定性無法保證，則應(yīng)分析原因，考慮修訂使用的環(huán)境、修改使用期間的儲存條件以及其他因素后，重新進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，直至使用期間的穩(wěn)定性符合要求。

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目

原料藥

性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目

凝膠劑

性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢査分層現(xiàn)象

片劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度       

眼用制劑

如為溶液，應(yīng)考察性狀、可 見異物、含量、p H值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌；眼丸劑應(yīng)考察粒度與無菌

膠囊劑

膠囊劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀  

丸劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限

注射劑

性狀、含量、pH值、可見異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、無菌

口服溶液劑

性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)

栓劑

性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)

口服混懸劑

性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性

軟膏劑

性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)

散劑

性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度

乳膏劑

性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象

糊劑

性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)

氣 霧 劑 （非定量）

不同放置方位（正、倒、水平）有關(guān)物質(zhì)、撳射速率、撳出總量、泄漏率

氣霧劑（定量）

不同放置方位 （正、倒、水平）有關(guān)物質(zhì)、遞送劑量均一性、泄漏率

噴霧劑

不同放置方位（正、水平）有關(guān)物質(zhì)、每噴主藥含量、遞送劑量均一性（混懸型和乳液型定量鼻用噴霧劑）

顆粒劑

性狀、含量、粒度 、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度  

吸入氣霧劑

不 同 放 置 方 位 （正、倒、水平）有關(guān)物質(zhì)、微細(xì)粒子劑量、遞送劑量均一性、泄漏率

貼劑（透皮貼劑）

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力

吸入噴霧劑

不同放置方位（正、水平）有關(guān)物質(zhì)、微細(xì)粒子劑量、遞送劑量均一性、pH值、無菌

沖洗劑、洗劑、灌腸劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分 層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性  （混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌

吸人粉霧劑

吸人粉霧劑 有關(guān)物質(zhì)、微細(xì)粒子劑量、遞送劑量均一性、水分

搽劑、涂劑、涂膜劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分  層 現(xiàn)  象 （乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性

吸入液體制劑

有關(guān)物質(zhì)、微細(xì)粒子劑量、遞送速率及遞送總量、 p H 值、含量、無菌

耳用制劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，耳用  散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查

鼻用制劑

性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)，鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查