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嘉峪檢測網 2024-09-10 20:15
無菌醫療器械包裝是保護醫療器械、預防感染的最后一道防線，包裝失效會對病人和護士人員的健康和生命帶來威脅。無菌醫療器械包裝也稱為無菌包裝屏障系統，不同于食品行業的無菌包裝。醫療器械無菌包裝不僅需要有阻隔微生物的屏障能力，還要確保滅菌后能在一定期限內維持器械的無菌狀態，并能夠經受如環氧乙烷、伽馬輻照、等離子過氧化氫、蒸汽等方式的滅菌。因此無菌醫療器械包裝也被認為是醫療器械組成的一部分。
1、無菌醫療器械包裝材料分類
目前市面上的無菌醫療器械包裝材料，按照材料可分為紙、聚烯烴非織造布、塑料膜、玻璃等；按照包裝形式可分為塑料袋、紙塑袋、紙質袋、鋁塑袋、吸塑盒等。選擇包裝，需要考慮很多的因素，如包裝系統與產品的適應性、與使用時的適應性等，還應結合有效期、滅菌、運輸等綜合評價，包括安全性要求、微生物屏障要求、密封完整性要求、密封強度要求、外觀要求、印刷要求等。
2、無菌醫療器械國內外標準
我國無菌醫療器械雖然已走過 30多年的歷程，早期的無菌醫療器械包裝發展相對有些落后。在 2005 年，我國等同采用了 ISO 11607-1997 發布了 GB/T196663-2005《最終滅菌醫療器械的包裝》標準，該標準的發布，標志著無菌醫療器械包裝標準體系的正式建立，推動了我國無菌醫療器械包裝的迅速發展。
2.1國外常用標準
國外通用標準 ISO 11607 分為兩部分，ISO 11607-1 第 1 部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求[1]以及 ISO11607-2 第 2 部分：成型、密封和裝配過程的確認要求。該標準是無菌醫療器械包裝的一個綱領性標準。此外，還有歐盟發布的 EN 868 系列，ASTM 系列。比較常用的如：ASTM F1980-21 StandardGuide for Accelerated Aging of SterileBarrier Systems and Medical Devices；ASTM F88/F88M-23 Standard TestMethod for Seal Strength of Flexible BarrierMaterials；ASTM F1929-2015 StandardTest Method for Detecting Seal Leaks inPorous Medical Packaging by Dye 等。
2.2國內常用標準
2005 年，我國等同采用了 ISO11607-1997 并發布了 GB/T 19633-2005《最終滅菌醫療器械的包裝》，之后我國又先后轉化了 ASTM 等試驗方法標準， 形 成 了 YY/T 0681 和 YY/T 0698的系列。后來不斷更新標準年份，目前GB/T 19633 已經隨著 ISO 11607 更新為兩部分，即 GB/T 19633.1-2015 最終滅菌醫療器械包裝第 1 部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求[2] 以及 GB/T19633.2-2015 最終滅菌醫療器械包裝第 2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求[3]。
現在行業里比較常用的無菌醫療器械包裝材料，比如特衛強、PE/PET 復合膜、吸塑盒，國內外測試參考使用的標準通常見表1。
表1 無菌醫療器械包裝材料檢測項目的國內外標準
3、無菌包裝質量控制
無菌包裝最終要保護器械的安全和有效，在包裝研發設計時，其流程和常見形式包括設計輸入階段，設計輸出階段以及設計驗證階段。
3.1 無菌醫療器械包裝設計的輸入階段
在包裝研發設計時，設計輸入通常來自于 DFEMA、PFEMA、產品的需求、法規標準以及市場同類包裝的分析等。DFEMA、PFEMA 通過設計階段和生產過程階段，分析包裝系統所有組成的失效模式和后果情況。比如一些骨科植入產品，通常產品重量大、有棱角。這時候去選擇無菌包裝，首先要考慮的無菌包裝是吸塑盒類。吸塑盒相對袋類、膜類等包裝，保護性能更加卓越，可有效避免醫療器械在運輸、存放等環節被破壞，保證了產品的完整性及功能性。但是吸塑盒也有缺點，如材料價格相對較貴，封口設備價格較高。
在產品的需求和法規標準上，選擇無菌包裝的時候首先要滿足法規標準，法規標準是最低限度要求。包括對無菌包裝的物理性能、化學性能、生物相容性、毒理學特性、微生物屏障、與成型與密封過程的適應性、與預期滅菌過程的適應性、與標簽系統的適應性、滅菌前后儲存壽命（加速老化）的評價、運輸過程的評價。在產品的需求上，要兼顧考慮產品打開使用前的攜帶、交叉污染、微粒污染、方便快捷的使用操作等。
對于市場上成熟的同類包裝系統，通常也有參考意義。畢竟醫療器械無菌包裝主要材料也就是固定的幾類，同類產品在市場上經受了考驗，其材料特性也可以借鑒。一般器械本身的價值屬性也決定著包裝材料的選用。我們的醫療器械是低值耗材還是高值耗材，包裝形式是否會對現有包裝設備適用，相應的檢驗設備是否適用，滅菌方式是否變化等情況。
3.2 無菌醫療器械包裝設計的輸出階段
有了設計輸入，就會有輸出。接收輸入并轉換為輸出的活動，都是一個過程，設計開發輸入階段的輸出，為設計過程開展的一系列活動提供了依據。內容包含設計文件以及工藝的輸出。
在設計文件中，首先要輸出的是設計方案、圖紙、質量標準和印刷文件。在生產工藝上要輸出設備及工裝、圖紙、SOP、工藝流程圖、參數等信息。在設計方案里要充分考慮對于無菌包裝材料或預成型無菌系統接收準則或技術要求。
3.2.1 設計方案、圖紙、質量標準和印刷文件輸出
在設計方案里，要明確使用的材料。例如無菌包裝是選擇吸塑盒還是特衛強袋，或者 PE 復合膜等等。還有為什么選擇這些材料，這些材料包裝產品的優勢是什么。如下是常用的包裝方式：
● 紙紙袋，是紙 / 紙 PP 或紙 / 紙 PE為材料，一面是多孔紙，主要是為滅菌提供氣體通道，另一面是不涂層或涂層的復合材料（PP 或 PE），紙面材質為醫用透析紙。特點是袋體承重小，價格低廉。
● 塑料袋，PA/PE/PET 尼龍復合膜和易撕膜 / 復合膜 / 共擠膜的組合，這類材料可視內包裝器械產品，適合輻照滅菌。
● 紙塑袋，特衛強紙 + 復合膜，特衛強紙有涂層和非涂層模式，復合膜有PE/PET，CPP/PET 等，這類材料承載重量較輕，可視內包裝器械產品，價格稍高。
● 鋁紙復合袋，材料主要是銅版紙 /AL/PE+ 銅鋁紙 /AL/PE，袋體避光、耐腐蝕、阻隔性強。
● 頂頭袋，膜 / 復合膜，頭部位置是同包裝袋等寬度或較小寬度的透析紙，材料一般是多層共擠 PE 和特衛強紙，或者 PET/PE 和特衛強紙。特點是細菌阻隔能力強，透氣性良好，潔凈剝離。可用于環氧乙烷和輻照滅菌、等離子滅菌等。有大體積器械考慮使用，相對價格也比較高。
● 吸塑盒類，由吸塑盒和透析紙組成，盒體材質一般是 PET 或者 PETG，蓋材是醫用涂膠紙，特衛強紙。這類材料密封性能好，保護性好，便于運輸。可用于環氧乙烷和輻照滅菌、等離子滅菌等，但是價格較高。
此外產品和無菌包材的滅菌方式最終也決定了選用哪種合適的無菌包裝。如果后期滅菌使用環氧乙烷，那無菌包裝就要選擇透氣材料，如紙、復合透析紙、無紡布、通氣型硬質容器等，不能選擇非透氣的材料，如 PE/PET 復合膜、金屬箔、聚氯乙烯等。常用的滅菌方式除了環氧乙烷，還有高溫蒸汽滅菌、輻照滅菌、過氧化氫滅菌等。這些滅菌方式的優缺點如下：
● 環氧乙烷滅菌，環氧乙烷（EthyleneOxide, EO），分子式 C2H4O，優點是低溫低濕，可在常溫下殺滅各種微生物，EO 氣體的蒸氣壓比較大，所以對滅菌物品的穿透力強，可以滅菌到包裝和器械深處，殺菌范圍廣，成本低；缺點是滅菌時間長、效率較低，有化學殘留，環境也有污染。適用的包裝需要是透氣包裝。影響環氧乙烷滅菌效果的因素眾多，因此沒有通用的滅菌參數，為了保證滅菌效果，不同的無菌包裝應對滅菌過程進行驗證。任何一個因素改變時，都需要重新進行驗證，因此需要對過程嚴格控制，與環氧乙烷滅菌過程控制相關的標準有 GB 18279.1-2015《醫療保健產品滅菌環氧乙烷 第 1 部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》[12]，GB 18279.2-2015《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第 2 部分：GB 18279.1應用指南》[13] 等。
● 高溫蒸汽滅菌，優點是成本較低，設備簡單，滅菌時間短，無環境污染；缺點是有些不耐高溫產品不能使用，滅菌有效期也比較短。適用的包裝也是需要耐受高溫高濕。一些不耐高溫、高濕的物品不能采用，如塑料、皮革、毛皮、內鏡等，蒸汽無法穿透的物品也不能用，如凡士林、甘油、粉等是濕熱隔絕者，蒸汽只能達到表面，不能穿透到內部進行滅菌。
● 輻照滅菌，優點是滅菌徹底，操作安全，沒有殘留；缺點是輻照滅菌的建設成本比較高，并且對放射源儲存的安全性要求高。適用的包裝可以是不透氣的包裝，如鋁箔，復合膜類。輻照滅菌主要是利用 X 射線，Y 射線和電子束殺滅微生物。穿透力較強，可直接用于成品包裝。在滅菌過程中溫度幾乎不變，射線可以接到達器械內部，滅菌后的產品可以直接使用。但鈷 60 射線對高分子材料和包裝材料有一定的破壞性，對人和環境也存在潛在污染。與輻照滅菌過程控制相關的標準有 GB 18280.1-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第 1 部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》，GB 18280.2-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第 2 部分：建立滅菌劑量》[14]，GB/T 18280.3-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第 3 部分：劑量測量指南》[15]，GB 18280-2007《醫療保健產品滅菌－輻射》[16]，YY/T 0884-2013《適用于輻射滅菌的醫療保健產品的材料評價》[17] 等。
● 過氧化氫滅菌，優點是安全、快速，沒有殘留毒性物質；缺點是成本高昂，穿透力差，滅菌條件嚴格。適用于特衛強包裝。
產品的特性也是選擇無菌材料的重要依據，單件小件物品采用紙塑袋包裝材料或吸塑盒包裝材料，如牙科和骨科小部件等；大件物品或數量多的滅菌包則選擇醫用無紡布、硬質容器包裝材料，如一些器械包，則選擇紡織類包裝材料。
在設計方案里確定選擇的材料和使用的滅菌方式后，結合產品的重量、形狀等特性，輸出合適的無菌包裝的尺寸。設計出適合預期用途的形狀，包含內部保護性材料。使用的材料的名稱、料號、長寬、厚度、公差范圍均清楚的標識于圖紙。圖紙可收錄于質量標準中，用于來料檢驗控制指標之一。
在質量標準中，需要更加詳細的描述包材的物料信息、名稱、料號、規格、組分、圖紙、儲存條件、有效期限、進貨檢驗內容、年度檢驗內容等，包括印刷要求。
3.2.2 生產工藝設備及工裝、圖紙、SOP、工藝流程圖、參數輸出
生產設備以及工裝，是基于無菌材料的選擇。袋類的材料熱封設備，可以采用脈沖加熱，或者使用電動或氣動壓合的熱封方式進行熱封，熱封設備比較小型，也比較通用，可對透析袋、塑料袋、鋁箔袋等材質的包裝袋進行熱封處理。也有些非透氣包裝袋，結合產品需求，會進行抽真空和充氮氣的操作。這類包裝操作過程會用到一些合適的模具工裝，設備相對只進行封口的設備，結構更復雜，體積也要大很多。
抽真空充氮氣封口機的工作原理主要分為以下幾個步驟：抽真空、充氮氣、封口。首先，抽真空過程利用真空泵將袋內的空氣抽取，降低袋內壓力，為后續充氮氣做好準備。接著，通過充氮氣系統，向袋內注入一定量的氮氣，達到防氧化的目的。最后，通過封口裝置將袋口加熱，將塑料薄膜封閉，確保醫療器械包裝袋的密封性。
吸塑盒封口設備一般體積較大，采用加熱和壓力控制技術，實現封口的快速、均勻和牢固，確保產品的密封性，吸塑封口機通過恒溫恒壓式封口，也能夠有效地保障產品的清潔度和安全性。
了解設備和工裝的結構以及作用原理，生成工裝圖紙、模具圖紙，根據設備特點生成操作規范。SOP 生效后，遵守相關的安全操作規程，保證操作人員和設備的安全。合理安裝、維護設備，確保設備在正常工作狀態下運行。
在工藝流程圖里，確定工序和工序特點。無菌包裝是在潔凈室環境下進行，對成品的質量、性能、功能、壽命、可靠性及成本等有直接影響，同時該工序是質量需進行破壞性試驗或采取復雜昂貴方法才能測量或只能進行間接監控的工序，通常把無菌包裝封口定義為關鍵工序和特殊工序。對應的工藝規范、檢驗規范都要匹配在工藝流程圖里。
無菌包裝封口的參數輸出，需要識別關鍵過程參數并確定各過程參數得特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預熱時間等，利用高一級精度設備對以上參數的特性曲線進行確認。調節合適的封口溫度、封口壓力和封口時間，確保封口牢固、不易破損。
3.3 無菌醫療器械包裝設計的驗證階段
設計驗證是對設計輸出項目進行的檢查，確定輸出活動滿足了規定的要求。設計驗證包含了原材料的評價、老化驗證、運輸模擬驗證；工藝上要對設備驗收、工藝驗證、過程確認、批量的驗證、軟件確認。
3.3.1 原材料的評價、老化驗證、運輸模擬驗證
根據無菌包裝材料的不同，評價項目也不一樣，通用的一些項目如下。
● 微生物屏障能力：評價微生物屏障特性的方法分兩類：①適用于非透性材料的方法（ISO5636.5:2003 中規定的葛爾萊 Gurley 法、GB/T 458:2008 肖波爾法）。②適用于透氣性材料的方法（YY/T 0681.10 透氣包裝材料微生物屏障試驗、ISO 11607.1 中 5.2.3[1] 試驗方法、以 0.45 μm 為參考值進行孔徑評價法（一般認為對微生物過濾的最大孔徑為 0.45 μm）；微生物屏障還有 YY/T0681.14-2018《無菌醫療器械包裝試驗方法第 14 部分：透氣包裝材料濕性和干性微生物屏障試驗》（等同 DIN 58953-6:2010）。
● 生物相容性和毒理學特性：生物相容性的要求參考 GB/T 16886.1，一般選擇按照表面器械的生物學評價項目來進行包裝材料的生物學評價是可以接受的選擇。通常比較常規的生物三項，如致敏、皮膚刺激、細胞毒。包裝材料在進行生物相容性評價前應經過更嚴苛的滅菌工藝滅菌。當無菌醫療器械包裝中有液體時，還應對包材溶出物質進行評價。
● 物理性能：如抗張強度、厚度差異、抗撕裂性、透氣性和耐破度、微粒污染水平、初始污染菌等。這些物理測試項目可以是供應商提供資料，使用方選擇性進行驗證評價，有條件的工廠實驗室進行收貨檢驗，不具備測試條件的企業，也可以委托有資質的第三方進行測試評價。其中材料的微粒污染水平、初始污染菌是風險項目，應重點檢測評價。
● 化學性能：結合無菌包裝材料特性，測試溶出物、pH、氯化物、重金屬、易氧化物、硫酸鹽含量，以滿足包裝系統或滅菌過程的要求[3]。
● 涂膠材料的要求：涂膠材料的涂層應是連續的；涂膠量要符合標稱要求；密封后應滿足最小密封強度規格；材料的基本重量（每單位面積質量）應與規定值一致[18]。
老化驗證分為實時老化和加速老化兩部分[4]。
加速老化參考的標準是 ASTMF1980 或 YYT 0681.1。由于產品儲存期(有的產品 8 年) 比較長，如果按實際環境儲存條件進行檢測需要很長的時間才能獲得結果，為了在實時有效期結果獲得以前，有必要進行加速老化實驗提供確定有效期的實驗數據。加速老化試驗的同時也要進行實時老化[4]。
加速老化試驗的核心理論是：材料退化過程中的化學反應遵循阿列紐斯（阿倫尼烏斯）反應速率函數，均相過程的溫度每增加或降低 10℃，其化學反應的速率加倍或減半[4]。
基于該理論，可通過下列公式估計加速老化因子。式中，AAF 指加速老化因子，TAA 指加速老化溫度，TRT 指環境溫度。Q10 指老化因子，一般通過在各種溫度下對材料進行試驗來確定該值。通常，取 Q10 等于 2，是計算加速老化因子的通用和保守方法[4]。
3.3 無菌醫療器械包裝設計的驗證階段
設計驗證是對設計輸出項目進行的檢查，確定輸出活動滿足了規定的要求。設計驗證包含了原材料的評價、老化驗證、運輸模擬驗證；工藝上要對設備驗收、工藝驗證、過程確認、批量的驗證、軟件確認。
3.3.1 原材料的評價、老化驗證、運輸模擬驗證
根據無菌包裝材料的不同，評價項目也不一樣，通用的一些項目如下：
● 微生物屏障能力：評價微生物屏障特性的方法分兩類：①適用于非透性材料的方法（ISO5636.5:2003 中規定的葛爾萊 Gurley 法、GB/T 458:2008 肖波爾法）。②適用于透氣性材料的方法（YY/T 0681.10 透氣包裝材料微生物屏障試驗、ISO 11607.1 中 5.2.3[1] 試驗方法、以 0.45 μm 為參考值進行孔徑評價法，一般認為對微生物過濾的最大孔徑為 0.45 μm）；微生物屏障還有 YY/T 0681.14-2018《無菌醫療器械包裝試驗方法第 14 部分：透氣包裝材料濕性和干性微生物屏障試驗》（等同 DIN58953-6:2010）。
● 生物相容性和毒理學特性：生物相容性的要求參考 GB/T 16886.1，一般按照表面器械的生物學評價項目來進行包裝材料的生物學評價是可以接受的選擇。通常比較常規的生物三項為：致敏、皮膚刺激、細胞毒。包裝材料在進行生物相容性評價前應經過更嚴苛的滅菌工藝滅菌。當無菌醫療器械包裝中有液體時，還需要對包材溶出物質進行評價。
● 物理性能：物理性能包括抗張強度、厚度差異、抗撕裂性、透氣性和耐破度、微粒污染水平、初始污染菌等。這些物理測試項目可以是供應商提供資料，使用方選擇性進行驗證評價，有條件的工廠實驗室進行收貨檢驗，不具備測試條件的企業也可以委托有資質的第三方進行測試評價。其中材料的微粒污染水平、初始污染菌是風險項目，應重點檢測評價。
● 化學性能：結合無菌包裝材料特性，測試溶出物、pH、氯化物、重金屬、易氧化物、硫酸鹽含量，以滿足包裝系統或滅菌過程的要求[3]。
● 涂膠材料的要求：涂膠材料的涂層應是連續的；涂膠量要符合標稱要求；密封后應滿足最小密封強度規格；材料的基本重量（每單位面積質量）應與規定值一致[9]。
老化驗證分為實時老化和加速老化兩部分[4]。加速老化參考的標準是ASTM F1980 或 YYT 0681.1。由于產品儲存期 ( 有的產品 8 年 ) 比較長，如果按實際環境儲存條件進行檢測需要很長的時間才能獲得結果，在實時有效期結果獲得以前，有必要進行加速老化實驗提供確定有效期的實驗數據。加速老化試驗的同時也要進行實時老化[4]。
加速老化試驗的核心理論是：材料退化過程中的化學反應遵循阿列紐斯（阿倫尼烏斯）反應速率函數，均相過程的溫度每增加或降低 10℃，其化學反應的速率加倍或減半[4]。
基于該理論，可通過下列公式估計加速老化因子。
AAF=Q10[(TAA-TRT)/10]
公式中，AAF 指加速老化因子，TAA 指加速老化溫度，TRT 指環境溫度。Q10 指老化因子，一般通過在各種溫度下對材料進行試驗來確定該值。通常，取Q10 等于 2，是計算加速老化因子的通用和保守方法[4]。獲得 AAF 估計值后，可以使用公式確定加速老化時間。即加速老化時間（AAT）= 實際存儲時間 RT/ 加速老化因子 AAF。
除了加速老化溫度外，相對濕度也是重要影響因素，雖然該因素沒有列入計算公式，但是相對濕度水平的高低會直接影響材料的老化損傷。大家應該基于對材料的了解，選擇目標溫度下適宜的相對濕度水平，避免材料受損。比如有些復合膜，在高溫高濕（55℃，65%RH）的條件下，材料會分層，導致加速老化失敗。截止目前，YYT0681.1-2018 無菌醫療器械包裝試驗方法 加速老化試驗指南[4]里，沒有明確推薦加速時使用的濕度要求，國內依據該標準，可以不控制濕度。新版 ASTM F1980-21 則有推薦，在加速老化研究中控制濕度時，應以 (45~55)% RH 為目標，除非有使用其他濕度條件的特殊要求（根據材料相關知識）。如果使用的包裝材料不能使用該濕度，可能需要考慮將包裝驗證測試 (環境相對濕度) 與產品老化 (較高相對濕度) 分開進行。
無菌包裝材料的加速老化后測試點一般是 0 時刻、中間點和結束 3 個時間點，每個時間點的測試項目和目標材料相關，通常是測試包裝的目力試驗[5]（YY/T 0681.11 或 ASTM F1886/1886M）、密封強度（YY/T 0681.2 或 ASTM F88/F88M）、 密 封 完 整 性（YY/T 0681.4或 ASTM F1929）、 內壓法檢測粗大泄露（氣泡法 YY/T 0681.5 或 ASTMF2096）。在結束時間點增加無菌，微生物阻隔性能，生物試驗基礎三項（致敏、皮膚刺激、細胞毒）。
加速老化試驗后，還應進行運輸模擬試驗。包裝由生產廠家、滅菌加工商、經銷商到最終終端用戶使用過程時，在這期間的運輸過程也可能會對最終滅菌醫療器械包裝的外箱、無菌包裝帶來影響，為了保證無菌醫療器械包裝和產品在運輸過程中不被破壞，企業可以通過模擬運輸過程來驗證包裝和器械性能是否還能滿足出廠時的預期性能要求，ASTM D4169 DC13[2] 是無菌醫療器械包裝模擬運輸測試的國際通用標準，也最為常用。
運輸模擬包含以下測試項目：
● 溫度和濕度測試：測試包裝在不同溫度和濕度條件下的耐受能力，以模擬不同地區和季節的氣候條件。標準中推薦條件有：（23±2）℃，（50±2）%RH，放置 72 h[2]。有些材料產品運輸過程沒有控溫措施，運往目的地有寒冷地區和高溫地區，這時要考慮高低溫對運輸的影響。可以設置低溫（如 -40℃）、高溫（45℃）、高濕等存儲溫濕度。
● 人工搬運測試：模擬運輸過程中樣品搬運轉移過程的跌落狀況，考察包裝的耐受能力。
● 振動測試：模擬運輸過程中的震動，測試包裝在不同頻率、幅度和方向的振動下的耐受能力。根據樣品實際運輸狀態進行選擇（DC13 推薦 60 min 卡車測試加 120 min 的空運測試，測試參數按照標準進行即可。）
● 壓縮測試：測試包裝在運輸過程中承受的壓力和重量，以檢查包裝的耐受能力。該測試需要確認產品運輸過程中堆碼情況（例如，是相同的運輸單元組成的運輸環境還是混合貨物組成的零擔或小包裝運輸環境）[2] 和確認最大運輸堆碼高度 H 的值，以及確認綜合堆碼系數 F 的值。
● 低氣壓測試：測試包裝在高海拔或航空運輸中的耐受能力，以檢查包裝的密封性能和耐受能力。適用于對低氣壓環境敏感的產品和包裝，如密封的不透氣軟包裝、液體容器，或因其包裝形式而使低氣壓環境會對它產生不利影響的透氣性包裝。當運輸單元中有含透氣性材料的初包裝時，可取消本試驗。
● 沖擊測試：模擬運輸過程中的沖擊，測試包裝在不同強度、方向和角度的沖擊下的耐受能力。該測試只適用于單壁包裝材料和塑料薄膜材料，如果樣品不是這種包裝，則無需進行沖擊測試（如雙層瓦楞紙箱）。
運輸模擬的測試嚴酷等級分為3種，分別是 I ：高水平試驗強度；II ：中水平試驗強度；III ：低水平試驗強度[2]。在沒有其他限定的條件下，建議采用保證水平 II。
3.3.2 設備驗收、工藝驗證、過程確認、批量的驗證、軟件確認
設備驗收包含 IQ、OQ、PQ 部分。IQ 通常是確認設備：名稱、編碼、型號、數量、生產廠家、生產日期、供貨商、合同號等信息；確認設備部件：對設備主機及輔助設備、零部件、備品備件，儀器儀表進行確認；設備材質確認；潤滑劑、機械密封液的確認；安裝過程的確認：安裝位置、安裝的環境、各部分的連接方式等是否符合設計的技術標準要求和使用要求；公用系統確認：水、電、壓縮空氣等；確認控制系統的安裝；確認文件：包括設備隨機文件，如廠家測試報告、合格證、設備使用說明書、設備操作手冊、維修手冊、設備清單、圖紙等。OQ 確認可采用空機運行，必要時封口包材運行。對于一些關鍵性部件，除常規功能測試外，也考慮最差條件測試和臨界測試（確定的參數的上限值、下限值的測試）。PQ 部分則是確認關鍵控制系統，如溫度控制、壓力控制；確認影響產品質量的關鍵工藝參數，如溫度、壓力；工藝參數：包括參數介紹、測試條件及方法、測試的頻率、驗證接受標準等。
工藝驗證、過程確認也可以和設備 PQ 作為同步驗證，同時驗證從工藝實際運行中獲得的數據可作為確定質量文件的依據，以證明工藝達到預定要求。
在驗證確認過程中，實驗設計DOE（DESIGN OF EXPERIMENT）在質量控制的整個過程非常重要。首先篩選主要顯著的因子（如溫度、壓力、時間、冷卻時間），找出較優的參數組合，并通過對實驗結果進行分析和比較，確認最優化方案。有些無菌包裝材料和封口設備的供應商是同一家企業，供應商也會提供一些適合的參數。對于供應商提供的極限參數或根據經驗推知的極限參數，可直接進行參數驗證。對于極限參數封合的產品，確定以下檢驗項目：
● 外觀目視：YY/T 0681.11-2014 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 11 部分 目力檢測醫用包裝密封完整性[5]（ASTMF1886/1886M）。
● 常見的可能出現的密封外觀特征：未密封區，當包裝未形成熱封或已形成密封但隨后又分離時就形成未密封區；欠封區，盡管形成了密封但沒有規定的強度時或由于密封參數的變化引起的密封出現斑點或斑紋；過封區，由于密封參數過大引起過度密封，使包裝發生熔化或變形，導致容易開裂；窄封，包裝在密封條中的位置不正，兩個材料偏移發生的情況產生窄封；通道，當一個未密封路徑穿過密封寬度時便形成了通道；撕裂 / 針孔，一般發生在基質材料上。外觀目視檢驗標準，應生成文件，將這些可目視的缺陷量化，比如欠封區要達到 10% 以下的密度，可作為接受條件。窄封要達到 6 mm 以上，也是可接受條件。定義這些接受條件時，應有來源或法規標準。這些量化的缺陷可作為后續量產時質量監控的有效依據。
● 密封強度試驗：YY/T 0681.2-2010無菌醫療器械包裝試驗方法 第 2 部分：軟性屏障材料的密封強度[6]（ASTMF88/F88M）。該試驗通過拉伸測試一段密封部分來測量包裝密封的強度。該方法不能用來測量密封口的連續性或完整的密封性能，只能測量材料間密封的撕開力。密封強度的拉伸力用牛頓 /原始試樣寬度（mm）表示，可接受標準為測試結果大于 1.5N/15 mm。大于1.5 N/15 mm 是最低要求，在定質量限的時候，可以根據材料的性能和包裝的產品類型，適當提高質量接受線。
● 脹破 / 蠕變試驗：YY/T 0681.3-2010 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 3部分：無約束包裝抗內壓破壞[8]；YY/T0681.9-2011 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 9 部分：約束板內部氣壓法軟包裝密封脹破試驗。脹破試驗是對包裝內部逐漸加壓，直至包裝破壞；蠕變試驗是施加一個規定的壓力并保持規定的時間或直至包裝破壞。
● 染色滲透試驗標準：YY/T0681.4-2021 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 4 部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏[7]（ASTM F1929）。使用染色液來檢測包裝密封邊緣的泄漏，當染色液和包裝密封位置接觸一段時間后，目測檢查染色液穿透情況。如果有缺陷，染色液會被吸入密封區域，因此缺陷區會有染色通道。測試吸水性材料密封性能時應加倍小心，須確認是由密封部位滲入而不是由紙的毛細作用透過，如有疑問，應撕開包裝，檢查密封條內甲苯胺藍溶液滲入的痕跡。
● 染色滲透注入法：從包裝中間開口，使用注射器向包裝內注入足夠的甲苯胺藍溶液，使得染料可以在包裝最長邊形成大約 5 mm 的深度，并且注入量應確保包裝的四個密封帶都能測試到。使各邊充分接觸染色液最低 5 s，最多20 s。通過包裝的透明面目力檢驗密封區，查看是否有染色液從包裝內部穿透到外部的痕跡[7]。
● 染色滲透邊緣浸入法：選擇一個比被測包裝袋最長邊還長的容器。往容器內注入染料，使得染料可以覆蓋容器的底部，深度約為 3 ～ 6 mm。如果被測包裝袋的封口外邊緣還有多余的材料（如裙邊和一些易撕口結構），必須將這些材料去除。使用剪切設備，沿著封合區域的外邊緣約 3 mm 的距離將多余的材料剪切去除。將包裝的整個封邊垂直向下放入到容器內，與染料接觸。垂直向上取出包裝，確認整個封口邊都和染料接觸。觀察染料在封口寬度方向的侵入情況。對于四邊封的包裝，每個封邊最多為 5 s，總時間小于或等于 20 s[7]。
確定好測試方法，檢驗樣本量也要具有代表性。常見的樣本量計算方法包括經驗法、公式法和模擬法。考慮因素包括總體大小、預期效應大小、顯著性水平、統計檢驗的類型以及效應大小的可信區間。
封口外觀采用目測，是非破壞性的測試，所以封口外觀目測后的樣品可以用于無菌測試或染料滲透測試。封口外觀測試和染料滲透測試的結果同屬于離散數據，并服從二項分布（通過或失敗），樣本量 n 可以通過下列公式計算：
P0——未被發現的風險
C——置信水平 =（1–P0）
q——質量接受水平（1–p）
p——錯誤率（% 缺陷）
將未發現概率設為 5%（即 95% 的置信水平）以及 95% 的質量接受水平，通過計算：
確認過程中，除了使用極限參數生產樣品進行驗證，還要驗證不同模具、不同封條對包裝的影響。滅菌過程也是影響封口質量的一個因素，滅菌前和滅菌后的封口質量對比也要充分考慮到。還要考慮批量的驗證，包括不同人員在不同時間段，生產不同批次的包裝產生的差異性。
驗證確認過程中監控的儀器、傳感器、顯示器等，應通過校準。
滅菌驗證，EO 具有極強的穿透性，可用于各種難通透部位的滅菌，如有些較細、較長的導管用其他低溫滅菌方法很難達到滅菌效果，而只能選擇 EO 或者輻照。由于環氧乙烷滅菌不存在通用的滅菌參數，影響滅菌效果的因素多且相互關聯，滅菌過程控制復雜，所以為了保證滅菌效果，對其滅菌過程進行嚴格的驗證是必要的。此外，若滅菌設備、被滅菌物品和裝載方式任何一個因素改變時，都需要重新進行驗證。驗證滅菌設備有能力在指定的允差范圍內提供特定的過程，如溫度分布試驗、濕度分布試驗、泄漏試驗、真空速率試驗、空氣循環試驗等。證明過程的重現性，并且符合所有指定的可接受參數。這些過程包括預處理、處理、滅菌和通風階段等，操作重現性確認一般至少需要 3次連續運行，適當時進行微生物挑戰試驗。環氧乙烷是致癌物，通風次數和解析放置的溫度與時長對環氧乙烷的殘留的影響，也需要做出相應的評價。微生物學性能驗證，目的是證明在滅菌過程后，產品的無菌性能已經達到特定的要求 (SAL=10-6)。微生物性能驗證的方法有：生物負載法和過度滅菌法。
輻照滅菌需要對輻射源、傳送系統、附屬設施 (包括相關的軟件)、計量裝置的計量狀態、工作環境的符合性進行驗證，如安全要求等。針對每個傳送系統，通過測量不同位置的吸收劑量驗證不同的輻照容器的計量分布，不同輻照容器以及容器內的不同位置的吸收劑量都在規定的范圍內。一般在加源后、源的位置及形態改變、傳送系統變化、輻照容器改變時都需要進行操作確認。滅菌驗證包括物理性能確認和微生物性能確認。物理性能確認包括確認產品裝載模式，包括日常產品的包裝方式 (尺寸、密度等)；劑量分布，包括最大和最小吸收劑量及位置，產品的最大可吸收劑量 (評價滅菌劑量對產品的影響)。微生物學性能驗證，目的是證明在滅菌過程后，產品的無菌性能已經達到特定的要求 (SAL=10-6)。
軟件確認：如果不涉及復雜的軟件系統，不可配置軟件一般性的確認就是進行各種各樣的活動來證明對該軟件的正常使用 ( 能夠滿足用戶需求 ) 產生信任的過程。操作軟件，功能參數符合輸出要求和安全要求。
再驗證：為證明設備經歷過一段使用時間后，封口的質量仍能滿足設計要求，設備仍然具備有效性和可靠性，再驗證就很有必要。要根據設備使用頻率、日常監控結果，制定合理的再驗證期限，一般半年到一年的時間會進行再驗證。
4、總 結
無菌包裝生產技術已經成熟。隨著法規和檢測技術的不斷完善，使用企業對質量要求在逐步提高。法規和質量標準的推出將進一步規范無菌包裝產品的質量和性能，從而更好地保障無菌醫療器械的安全性和有效性。
參考文獻
[1] ISO 11607-1 Packaging for terminallysterilized medical devices - Part 1:Requirements for materials, sterilebarrier systems and packaging systems
[2] GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫療器械包裝》－第 1 部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求
[3] GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫療器械包裝》－第 2 部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求
[4] YY/T 0681.1 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 1 部分：加速老化試驗指南
[5] YY/T 0681.11 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 11 部分：目力檢測醫用包裝密封完整性
[6] YY/T 0681.2 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 2 部分：軟性屏障材料的密封強度
[7] YY/T 0681.4 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 4 部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏
[8] YY/T 0681.3 無菌醫療器械包裝試驗方法 第3 部分 無約束包裝抗內壓破壞
[9] YY/T 0681.5無菌醫療器械包裝試驗方法第 5 部分：內壓法檢測粗大泄漏（氣泡法）
[10] YY/T 0681.10無菌醫療器械包裝試驗方法第 10 部 分：透氣包裝材料微生物屏障分等試驗
[11] ASTM D 4169運輸容器和系統的性能試驗規范
[12] GB 18279.1-2015《醫療保健產品滅菌環氧乙烷 第 1 部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》
[13] GB18279.2-2015《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第 2 部分：GB 18279.1應用指南》
[14] GB 18280.2-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第 2 部分：建立滅菌劑量》
[15] GB/T 18280.3-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》
[16] GB 18280-2007《醫療保健產品滅菌－輻射》
[17] YY/T 0884-2013《適用于輻射滅菌的醫療保健產品的材料評價》
[18] YY/T 0681.8 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 8 部分：涂膠層重量的測定
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來源：制藥工藝與裝備
