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經(jīng)皮給藥制劑是一類通過(guò)皮膚表面給藥，使藥物進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身和局部療效的藥物遞送系統(tǒng)。藥物從基質(zhì)中以一定速率釋放，經(jīng)表皮途徑或經(jīng)附屬器途徑由皮膚毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和胃腸道的消化作用，減少血藥濃度波動(dòng)，降低毒副作用，且具有給藥次數(shù)少，患者依從性高等顯著優(yōu)勢(shì)，成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[1]。

經(jīng)表皮途徑是 藥物吸收的主要途徑，藥物以被動(dòng)擴(kuò)散方式依次通過(guò)角質(zhì)層、表皮層、真皮層后進(jìn)入毛細(xì)血管。因角質(zhì)層結(jié)構(gòu)具有致密、疏水等屏障特性，所以藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程的限速步驟即為角質(zhì)層的被動(dòng)擴(kuò)散。因此，對(duì)藥物經(jīng)皮滲透性的研究，特別是在角質(zhì)層被動(dòng)擴(kuò)散行為的考察，是經(jīng)皮給藥制劑有效性評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。同時(shí)，經(jīng)皮滲透特性與生物利用度密切相關(guān)，對(duì)藥物經(jīng)皮滲透性的研究可以輔助預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)滲透特性，有助于建立更科學(xué)的經(jīng)皮給藥產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。

目前，研究者們開發(fā)了多種皮膚給藥制劑的體內(nèi)、體外皮膚滲透性評(píng)價(jià)方法，并成功應(yīng)用于藥物經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的研究，主要包括：體外透皮試驗(yàn)、數(shù)學(xué)模型滲透性預(yù)測(cè)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及其他方法等。

1、體外透皮試驗(yàn)

目前研究藥物的經(jīng)皮滲透性多采用體外透皮試驗(yàn)（in vitro permeation test，IVPT），即在體外模擬藥品在生理?xiàng)l件下的透皮過(guò)程，不僅能直觀地評(píng)價(jià)藥物的皮膚透過(guò)量，還能反映藥物在皮膚中的分布，可用于評(píng)價(jià)藥品的質(zhì)量與臨床治療的有效性。體外透皮試驗(yàn)極大地節(jié)約了成本，可廣泛用于經(jīng)皮給藥制劑開發(fā)的各個(gè)階段，F(xiàn)ranz擴(kuò)散池法是主流測(cè)定方法。

體外透皮試驗(yàn)中使用離體皮膚（動(dòng)物、人或人造皮膚），動(dòng)態(tài)測(cè)量給藥一定時(shí)間內(nèi)透過(guò)皮膚的藥量和透過(guò)速率，因此試驗(yàn)結(jié)果受多種因素影響，其中實(shí)驗(yàn)用皮膚類型的影響最為突出，合理的篩選實(shí)驗(yàn)用皮膚模型有助于對(duì)經(jīng)皮給藥制劑體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行更科學(xué)的評(píng)價(jià)。目前，動(dòng)物皮膚、皮膚類似物、人工膜、人工皮膚等多種皮膚模型用于滲透性研究。

2、數(shù)學(xué)模型滲透性預(yù)測(cè)

定量構(gòu)效關(guān)系是一種借助分子的理化性質(zhì)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究藥物分子吸收、分布、代謝等相關(guān)生理性質(zhì)的方法。藥物在皮膚表面的吸收、擴(kuò)散與分布往往與藥物分子的pKa、logP、分子量、氫鍵數(shù)目等理化參數(shù)密切相關(guān)。目前基于建模時(shí)參考的理化參數(shù)的不同，研究者們建立了Potts-Guy、Lien-Gao、Cron in、Magnusson等QSAR模型。陳曉謹(jǐn)?shù)萚11]測(cè)定了利培酮、α-細(xì)辛酸、炔雌醇和非那甾胺4種藥物的經(jīng)皮滲透參數(shù)，將測(cè)得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與多種模型的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，顯示Potts-Guy模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)測(cè)值擬合度最高。

關(guān)于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)釋放的數(shù)學(xué)模型有包括零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型、一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型在內(nèi)的動(dòng)力學(xué)模型和一些經(jīng)驗(yàn)/半經(jīng)驗(yàn)數(shù)學(xué)模型，如Higuchi模型、Hopfenbe模型、Weibull分布模型等[12]。目前己有很多研究者將這些釋放模型用于研究藥物的體外釋放及經(jīng)皮滲透行為。杜守穎等[13]采用Franz擴(kuò)散池法研究了凝膠貼劑中青藤堿的體外釋放行為和經(jīng)皮滲透性并與已有的藥物釋放模型進(jìn)行擬合，結(jié)果顯示其體外釋放曲線和經(jīng)皮滲透過(guò)程均符合Weibull分布模型。也有很多研究者根據(jù)測(cè)得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和擴(kuò)散定律（菲克定律等）建立自己的模型并進(jìn)行擬合驗(yàn)證來(lái)研究藥物釋放規(guī)律。杜唯佳[14]建立微針刺入皮膚的數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)緩釋型微針?biāo)幬锏捏w外釋放，然后使用Franz擴(kuò)散池進(jìn)行體外透皮試驗(yàn)測(cè)定藥物釋放，將測(cè)得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行擬合來(lái)研究藥物的釋放規(guī)律。

3、在體動(dòng)物試驗(yàn)研究

在離體透皮試驗(yàn)初步評(píng)估藥物滲透性之后，往往需要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)估藥物體內(nèi)的滲透性，尤其是對(duì)于發(fā)揮全身作用的藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尤為重要。動(dòng)物皮膚給藥后，測(cè)定血漿或者尿液中藥物濃度即可評(píng)價(jià)藥物經(jīng)皮吸收情況，可以直接反應(yīng)藥物體內(nèi)滲透擴(kuò)散及進(jìn)入體循環(huán)的量，也可以檢測(cè)藥物代謝及作用效果。申玉坤等[15]使用在體小鼠實(shí)驗(yàn)研究氧化石墨烯-β-環(huán)糊精/鹽酸利多卡因包合物的滲透性，通過(guò)測(cè)定不同給藥時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度評(píng)價(jià)包合物的滲透性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也是研究藥物滲透能力體內(nèi)外相關(guān)性的必要手段，李燕等[16]使用家兔在體試驗(yàn)考察4-萜品醇、4-萜品醇庚酸酯及肉豆蔻酸異丙酯對(duì)氟比洛芬貼劑的在體促滲透活性，并對(duì)促透劑的促透體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行初步探究。

4、其他研究方法

平行人工膜滲透模型

平行人工滲透模型（PAMPA）是一種新型的基于人工膜的藥物滲透性研究方法，近年來(lái)皮膚PAMPA多次被應(yīng)用于藥物滲透性研究。最初2006年，Ottaviani等[17]將十四烷酸異丙酯和二甲硅油不同比例的混合物作為PAMPA的磷脂層，分別測(cè)定其滲透系數(shù)，并與人體皮膚滲透系數(shù)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)十四烷酸異丙酯和二甲硅油的比例為3∶7時(shí)，二者的滲透系數(shù)相關(guān)性最高，故認(rèn)為此種配比的皮膚PAMPA是模擬角質(zhì)層的合適模型。胡燕超[18]就使用該配比混合物模擬的角質(zhì)層模型來(lái)測(cè)定腺甘酯前藥化合物的有效滲透系數(shù)及DDAK衍生物對(duì)腺苷前藥的促滲透效果。后來(lái)PAMPA又經(jīng)過(guò)許多研究者的改良，目前最先進(jìn)的是96孔板脂膜試驗(yàn)?zāi)Ｐ停け旧碛捎坞x脂肪酸、膽固醇和合成的神經(jīng)酰胺類似物組成，適應(yīng)于自動(dòng)化和高通量篩選[19]。

光譜技術(shù)

針對(duì)具有特殊光譜的化合物，可以通過(guò)傅里葉變換衰減全反射紅外光譜、共聚焦拉曼光譜法或熒光顯微鏡成像法等光譜方法，可快速地實(shí)現(xiàn)藥物在皮膚深度精準(zhǔn)的分布和定位定量分析。熒光光譜法是研究者最常應(yīng)用的一種滲透性研究手段。姜明瑞等[20]將延胡索總堿貼片給藥于SD大鼠神闕穴和非穴位部位后，將給藥部位皮膚剪下制備皮膚切片，然后利用待測(cè)物具有可自發(fā)熒光的特性，選擇藍(lán)光波段分別對(duì)各皮層進(jìn)行熒光顯微觀察，來(lái)研究延胡索總堿貼片經(jīng)神闕穴與非穴位給藥皮膚滲透性的差別。孫愛(ài)珍等[21]將芒果苷傳遞體涂抹于大鼠皮膚后，切除皮膚制備切片，用熒光顯微鏡通過(guò)觀察不同深度皮膚的熒光特性而評(píng)價(jià)藥物在皮膚中的分布特性。

共聚焦拉曼顯微鏡也被用于直接在體檢測(cè)化學(xué)物質(zhì)的透皮吸收情況[22]。劉娟等[23]通過(guò)對(duì)煙酰胺產(chǎn)品受試者皮膚拉曼光譜的分析，可直接無(wú)創(chuàng)測(cè)定煙酰胺在皮膚角質(zhì)層中的滲透深度及滲透量，評(píng)估其在皮膚角質(zhì)層內(nèi)的透皮吸收性能。

近幾年太赫茲光譜和成像技術(shù)也被用來(lái)評(píng)估經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中藥物的滲透性，Kim等[24]通過(guò)對(duì)切除的小鼠皮膚底部進(jìn)行太赫茲成像技術(shù)測(cè)定酮洛芬的皮膚滲透性。

微透析技術(shù)

經(jīng)皮微透析技術(shù)是一種以線性探針為主的皮下動(dòng)態(tài)微量膜取樣技術(shù)，具有活體連續(xù)取樣、不影響皮膚血流量和藥物透皮性、組織損傷小以及樣品可直接檢測(cè)等優(yōu)勢(shì)[25]，可更加準(zhǔn)確獲取藥物的在體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。Zhang等[26]對(duì)SD大鼠進(jìn)行皮膚微透析取樣，來(lái)研究肉桂酸轉(zhuǎn)移體作為透皮載體與常規(guī)脂質(zhì)體對(duì)藥物透皮影響。王景雁等[27]選擇川芎嗪和葛根素作為親脂性和親水性模型藥物，采用經(jīng)皮微透析技術(shù)分別研究薄荷揮發(fā)油對(duì)親脂性和親水性藥物的經(jīng)皮促透活性，為其在中藥外用制劑中的合理應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

5、展望

在過(guò)去的幾十年里，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)快速發(fā)展，藥物經(jīng)皮滲透性的研究方法也不斷推陳出新。體外透皮試驗(yàn)應(yīng)用最廣，方法最成熟，但它主要以離體動(dòng)物皮膚為模型，考慮到皮下血流、溫度、刺激應(yīng)激反應(yīng)等因素的影響，測(cè)定數(shù)據(jù)可能缺乏體內(nèi)外相關(guān)性。動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)最具說(shuō)服力，但樣品檢測(cè)分析過(guò)程復(fù)雜，難以直接指導(dǎo)藥品的開發(fā)。數(shù)學(xué)建模在未來(lái)的產(chǎn)品開發(fā)和幫助理解復(fù)雜的藥物劑型方面具有很大的可能性，但是不能預(yù)測(cè)滲透增強(qiáng)劑及水合作用等因素對(duì)滲透性的影響，仍然需要?jiǎng)游镌囼?yàn)及人體試驗(yàn)的驗(yàn)證。這其中的大多數(shù)方法缺乏系統(tǒng)的研究，不能成為質(zhì)量控制和產(chǎn)品放行的法定方法，而且很多藥物的滲透性沒(méi)有被檢測(cè)開發(fā)并加以利用。展望未來(lái)，隨著國(guó)家對(duì)經(jīng)皮給系統(tǒng)研究的重視及資金投入的加大，這些滲透性的研究方法將會(huì)更加科學(xué)完善，共同推動(dòng)經(jīng)皮給藥制劑的發(fā)展。