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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-25 08:29
問題:藥品注冊證下發(fā)后結(jié)論中的這些任務(wù)按補充申請?zhí)峤粏幔空垍⒖紘H藥品監(jiān)管機構(gòu)（包括WHO等）發(fā)布的亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)要求及相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)清單，對本品制劑中可能形成的亞硝胺雜質(zhì)（NDSRI，如亞硝基哌啶雜質(zhì)等）進行風(fēng)險評估和研究，制定合理的控制策略，盡快申報。
之前有產(chǎn)品也是類似批準后要求補充亞硝胺雜質(zhì)的研究，是通過補充申請申報的。
自從EMA和FDA發(fā)布了原料藥結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)（NDSRI），這一類申報上市發(fā)補逐漸增多，監(jiān)管當局主要關(guān)注點是安全性。
雖國內(nèi)暫沒有發(fā)布NDSRI相關(guān)指南，但美歐都發(fā)布了相關(guān)的指南，企業(yè)應(yīng)及時學(xué)習(xí)消化相關(guān)指南，尤其是與雜質(zhì)和病人安全性相關(guān)法規(guī)，及時評估項目中可能涉及到的復(fù)雜研究。
如企業(yè)沒有及時考慮這些方面，后果較輕的是同意批準并讓企業(yè)盡快補充相關(guān)研究和資料，以補充申請的方式遞交。這種情況的好處是不耽誤藥物上市。
2024年7月26日，CDE化學(xué)藥學(xué)一部在上海組織了一次線下培訓(xùn)，老師們也有提及藥物上市時NDSRI的發(fā)補時有發(fā)生，參考指南會是FDA/EMA/WHO相關(guān)發(fā)布的要求。
本發(fā)補案例也給到了企業(yè)一個啟示，雖然給到了亞硝胺發(fā)補，但沒有影響上市批準時間，這類情況是需要申請人與官方溝通達成一致，也是企業(yè)能夠爭取到的最好結(jié)果。
IND相關(guān)問題
問題1:如果一個液體制劑，產(chǎn)品濃度成比例下降一半，分析方法驗證需要重新做嗎？先做的濃的分析方法驗證 ，現(xiàn)在換成稀濃度。
答：可以看看樣品的稀釋配制情況，是否最終分析測試的濃度一致，樣品配制也是需要關(guān)注的地方。
問題2:溶液的凍融試驗研究有什么指導(dǎo)原則可參考？
答：有一個FDA指南：Stability_Testing_of_Drug_Substances_and_Drug_Products_Draft，GMP指南里面有一些描述。
問題3:請問溝通交流會議紀要，CDE返回來了，還可以繼續(xù)進行修訂嗎？會議紀要，CDE和企業(yè)相關(guān)人員需要簽字嗎？
答：如果是PM郵件發(fā)過來請申請人確認的，可以提出修訂意見（當然基本不太會同意更多修改）。如果是已經(jīng)上傳到申請人之窗的就是定稿的了。供參考。會議記錄不需要簽字。
問題4:IND申報時，動物長毒試驗是否需要覆蓋I期多次給藥臨床試驗周期？動物長毒試驗周期長，是否覆蓋I期單次給藥臨床周期即可申報IND，先做I期單次給藥，再做I期多次給藥臨床，等到多次給藥臨床時動物長毒可以覆蓋了。
答：至少要覆蓋首次人體臨床試驗
問題5:原料藥入廠項目中粒徑檢測方法變更（國產(chǎn)設(shè)備換成進口設(shè)備），需要制劑廠對原料藥歷史批次按新方法進行重新檢測么？
答：不需要，只需做三批原料藥，兩種儀器數(shù)據(jù)對比一下，誤差在一定范圍即可。
問題6:《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行》規(guī)定：藥品上市許可申請審評期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請人應(yīng)當撤回原注冊申請，補充研究后重新申報。這一條適用于上市后審評期間嗎？例如A重大變更還處于CDE審評期間，這時候還可以向CDE遞交B重大變更嗎？
答：不是相同的重大變更可以報。
問題7:若制劑是特殊注射劑，請問IND階段，關(guān)鍵質(zhì)量部分需要參照仿《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》進行研究嗎？
答：在IND階段，對于特殊注射劑的仿制藥，關(guān)鍵質(zhì)量部分確實需要參照《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》進行研究，包括處方工藝，質(zhì)量研究和人體生物等效性試驗考慮。
問題8:專利不侵權(quán)聲明里有對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明，但是沒有如有侵權(quán)，會承擔責任的聲明。這樣遞交的專利聲明會被補正嗎？
答：會。其它的話可以不要，這句話必須加。
問題9:現(xiàn)在申報FDA IND，如果不交1572表，只交PI的簡歷，F(xiàn)DA現(xiàn)在能接受這種做法嗎？
答：FDA答復(fù)，法規(guī)不強制說不行，但是考慮到PI要對臨床負責，不同場地的PI如何管理國外場地的臨床試驗是一個問題，所以一般不允許，除非能說明國內(nèi)的PI是如何保證美國臨床實驗的進展和質(zhì)量的。
問題10:發(fā)補期間有改過工藝描述的么。首次申報的時候?qū)懙牟缓茫F(xiàn)在想改一下。不是改工藝，只是改下描述方式。
答：可以改，說明修改的地方和理由。
問題11:對于氘代藥物氘代率是關(guān)鍵質(zhì)量屬性，那么對其氘代率的研究是否只需要進行常規(guī)的總的氘代率控制即可？但理論上來說，控制總氘代率并不準確，并未對各個未完全氘代的雜質(zhì)進行控制，那么請問最終的質(zhì)量標準是否還需要對各氘代產(chǎn)物比率進行限制，如此控制是否過于嚴苛了？
答：不嚴苛，應(yīng)該是對各個未完全氘代的雜質(zhì)需要進行研究，視結(jié)果進行制定其質(zhì)量標準。
問題12:氘代原料藥中雜質(zhì)的限度需要依據(jù)毒理批或者毒理數(shù)據(jù)擬定嗎？還是可以比Q3A或Q3B大呢，只根據(jù)批數(shù)據(jù)擬定是否被認可？
答：氘代原料藥中雜質(zhì)一般按照Q3A進行控制。
問題13:制劑廠家使用的是膠囊殼，膠囊殼的原材料藥用明膠是有登記號的，那么有登記號的膠囊用明膠怎么被制劑關(guān)聯(lián)審評？空膠囊殼要作為輔料登記是嗎？
答：膠囊殼我們之前是寫在申請表中原輔包項中的。
問題14:進口化藥申請表，老外簽字可以使用他們自己內(nèi)部的電子簽嗎？
答：最好手簽。
NDA相關(guān)問題
問題15:請問發(fā)酵類原料藥起始物料怎么控制？
答：ICHQ11指南明確了化學(xué)藥品原料藥選擇起始物料的具體原則。微生物發(fā)酵產(chǎn)物制備的半合成原料藥，通常從源物質(zhì)（微生物）開始描述生產(chǎn)工藝。如能證明合成工藝中的一個已分離中間體符合化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇原則，在充分研究論證發(fā)酵過程對原料藥雜質(zhì)譜的影響，評估并控制來自微生物和其他污染的安全風(fēng)險前提下，該中間體可作為起始物料。由于微生物發(fā)酵工藝復(fù)雜，關(guān)鍵工藝參數(shù)的微小變化可能導(dǎo)致批間產(chǎn)品質(zhì)量波動，進一步影響原料藥的質(zhì)量，因此對于半合成原料藥而言，通常需發(fā)酵產(chǎn)物的完整制備工藝納入原料藥生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝以及質(zhì)量管理體系。
問題16:新藥（化藥）工藝驗證批生產(chǎn)，輔料和包材是否需要全檢，是否可以依據(jù)供應(yīng)商COA，只檢驗關(guān)鍵項？
答：需要的，工藝驗證批次，一般需要進行全檢。
問題17:請問一下進口仿制原料藥一般注冊檢驗需要多長時間？
答：正常從中檢院開窗口到口岸所承檢再回到中檢院，4-6個月吧。所以如果第一次檢驗不完美留尾巴，或者申報資料質(zhì)量標準不完美CDE發(fā)補修訂注冊標準的，就需要發(fā)補期間再來一次注冊檢驗。
問題18:仿制藥申報資料遞交CDE后，審批后給了發(fā)補意見，如果按要求提交補充研究資料后，CDE一般多久會給審評結(jié)論呀？這期間還有現(xiàn)場核查的可能性嗎？
答：發(fā)補遞交3-4個月左右吧。除非有因檢查，否則不再會核查。
問題19:某1類小分子化藥，其中間體和API未訂入質(zhì)量標準的方法及生產(chǎn)過程中控方法的方法驗證，在NDA前需要做到什么程度呢？
答：個人經(jīng)驗：中控方法因基質(zhì)復(fù)雜可以不驗證，只要能穩(wěn)定檢出原料和產(chǎn)物就好。未定標準的中間體和API主要考慮評審風(fēng)險，即后期CDE要求增設(shè)指標，如留樣穩(wěn)定那前期也可以方法不驗證，等發(fā)補再補充；所以對于評估高發(fā)補指標，如經(jīng)費、時間、樣品復(fù)測不允許等情況，最好提前方法驗證，在工藝驗證時同步收集可靠數(shù)據(jù)。
中控服務(wù)于快速生產(chǎn)，方法不同是正常的，它的“定量”可以不同于API的嚴格定量，很多情況下面積歸一都可以；所以做好工藝和雜質(zhì)研究，說清楚中控指標內(nèi)(且小試有更寬范圍證明)原料的轉(zhuǎn)化和清除關(guān)系，最后證明定的中控指標能實現(xiàn)生產(chǎn)且產(chǎn)物質(zhì)量安全就可以了。中控方法可以不驗證的，當然有條件驗證更好，但如果類似偶聯(lián)反應(yīng)包含一堆基質(zhì)，如中控數(shù)據(jù)讀取需要大量復(fù)雜換算，其實不實用且增大生產(chǎn)風(fēng)險。
起始物料研究僅次API和關(guān)鍵中間體，質(zhì)量標準非常嚴苛，且是發(fā)補高發(fā)地。如果前期CDE溝通已認可你們的起始物料，那原則上不涉及前沿，所以只要嚴控起始物料本身質(zhì)量標準，它的中間體生產(chǎn)CDE不十分關(guān)注的，不需要方法驗證。
問題20:如果想刪除中間體中殘留甲醇項目，成品API已經(jīng)對殘留甲醇進行控制，該變更可以降級為微小變更嗎？
答：放寬/刪除中間體的標準就是重大，如果按中等報，得先遞交正式的溝通交流，提交相關(guān)資料，省局評估后才能判定能否降級為中等。
問題21:某口服固體制劑，公布的參比制劑有進口到國內(nèi)的和國外上市兩種（持證商不同），CDE是否會要求優(yōu)先使用已經(jīng)進口到國內(nèi)的參比制劑？
答：備案多個，很多時候是為了解決可及性問題，僅針對國內(nèi)研究，選哪個都可以，如果要同時報國內(nèi)和其它市場，比如美國，參比中有美國本地的和進口到國內(nèi)的，肯定就選美國本地的了。
問題22: 原料藥產(chǎn)品的起始物料質(zhì)量標準限度降低/放寬按照重大變更提交后會觸發(fā)樣品檢驗么？
答：可能會。一般不建議這么做，標準可以采用其他代替的方式解決。
問題23:申報涉及生產(chǎn)工藝信息表所載內(nèi)容變更的補充申請，CDE在下發(fā)補充申請批件同時還會發(fā)一版變更后的生產(chǎn)工藝信息表么？
答：會的。
問題24:藥品注冊證下發(fā)后結(jié)論中的這些任務(wù)按補充申請?zhí)峤粏幔空垍⒖紘H藥品監(jiān)管機構(gòu)（包括WHO等）發(fā)布的亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)要求及相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)清單，對本品制劑中可能形成的亞硝胺雜質(zhì)（NDSRI，如亞硝基哌啶雜質(zhì)等）進行風(fēng)險評估和研究，制定合理的控制策略，盡快申報。
答：我們之前有個產(chǎn)品也是批準后要求補充亞硝胺雜質(zhì)的研究，是通過補充申請申報的。
問題25:請問現(xiàn)在如果因為原料藥要求延長路線而不能在時限內(nèi)提交發(fā)補的話，還能跟CDE申請延期嗎？
答：沒有任何機會申請延期，原料藥要求起始物料前移90%都會死掉的。
問題26:常規(guī)化學(xué)原料藥（非精麻）單獨審評時間需要多長時間？
答：常規(guī)化學(xué)原料藥（非精麻）單獨審評的話，國產(chǎn)1年半，進口2年。9個月發(fā)補，4個月回復(fù)，等第二輪注冊檢驗又3-6個月，CDE再審3個月，最后問詢溝通交流1-2個月。
問題27:輔料獲批會有什么證明性附件？會不會像制劑一樣下發(fā)注冊證，隨附質(zhì)量標準、工藝信息表、說明書、標簽等批準證明性文件？
答：輔料獲批只有登記號轉(zhuǎn)A，申請人之窗顯示關(guān)聯(lián)審評通過，其他都沒有。
來源：文亮頻道
