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1.概述

對照品是藥品質量控制體系的重要組成部分，對其使用貫穿于整個藥品生命周期。在藥品注冊時，申請人需要提供藥品開發中使用的對照品信息，對照品研究不充分或者信息不完整可能會導致藥品注冊延遲或失敗。對照品的使用過程中，對其準確賦值是最重要的一環，也是藥品定性、定量測試的基礎，因為只有定值準確的對照品，才能保證對藥品含量測定和雜質定量的準確性，進而實現對藥品質量的準確可靠地控制。而準確賦值離不開采用合理合規的方法進行標定。本文綜合了國內外相關的法規指南，對關于化學藥品對照品標定要求的異同進行了總結，以便為廣大研究者提供參考。

2.異同和延伸

2.1 異同點

表1從相關法規和指南、標定方法、計算公式（標定項目）等方面總結了中國、美國、歐洲和WHO四大監管機構在對照品標定方面的異同。

▲表1-國內外在對照品標定方面的異同

從上表可以清晰地得出一個共同點，即中、美、歐、WHO均提出采取經典的標定方法—質量平衡法為對照品進行定值。質量平衡法的原理為一個化學對照品的主成分、水分、有機溶劑、無機雜質和有機雜質含量的總和應為100%，其中，無機雜質通常指熾灼殘渣，有機溶劑通常指殘留溶劑。質量平衡法也是國內外最常用的對照品標定方法。雖然國內外均提倡采用質量平衡法，但是在對照品含量的計算方式上有所差異：《國家藥品標準物質研制技術》提出的公式（1）與USP<11>提出的幾乎相同，EP 5.12.對照品章節未提及計算公式，但是EDQM在2021年培訓教材（即表1中歐洲項下的法規指南（1））中提出的公式與中美基本相同。然而WHO在TRS，No.943 Annex中提出的計算公式則與中美歐的有所差異（雖然與《國家藥品標準物質研制技術》提出的公式（2）基本相同，但是國內大多采用公式（1）進行標定，故在此以公式（1）為主進行論述），這樣的差異往往為廣大研究者在計算方式的選擇上帶來困擾。這種差異來源于有機雜質的定量方式，有研究者曾將兩種計算方式做過對比，得出了各自的適用性：對照品含量計算方法應與有機雜質計算方法相對應，如有機雜質的計算方法為峰面積歸一化法，則對照品含量計算方法按照中美歐的要求；如有機雜質的計算方法為雜質外標法或主成分外標法，則對照品含量計算方法按照WHO的要求。綜上所述，選擇何種計算方式取決于有機雜質的定量方式，由此為廣大研究者解開了疑惑。

2.2 其他標定方法

除了常用的質量平衡法這種標定方法，有研究者也采用其他的標定方法對對照品含量進行標定，如容量分析法、定量核磁共振法等，這些標定方法可與質量平衡法形成互補，以相互驗證準確性。容量分析法屬于高準確度的絕對含量測定方法，這種方法的系統誤差是可估計的，相對隨機誤差水平是可以忽略不計的。測量時，要求有2個或2個以上分析者獨立進行操作，并盡可能使用不同的試驗裝置，有條件的需進行量值比對[1]。對于組分單一、純度較高的對照品定值可以考慮等當量換算、精密度高、操作簡便、測試快速的容量分析法，并與質量平衡法比對驗證。

定量核磁共振法具有樣品用量少、測試快速、精密度高、分辨力高等優點，近年來在對照品的標定方面得到越來越多的應用，如在比阿培南標準物質的研制中，研究者分別采用質量平衡法和定量核磁共振法標定比阿培南標準物質的含量，并通過對比阿培南雜質的分析，對質量平衡法的準確性進行了評價[2]。

用2 種或2 種以上不同原理的準確可靠方法（如滴定法、DSC法、NMR法、IR法、UV法等）進行對照品標定，可為對照品定值提供更準確的數據支撐[3]。標定時，原則上應對每種定值方法進行系統的方法驗證，研究不同原理的測量方法的精密度，對方法的系統誤差進行估計。在進行2個不同原理標定方法的結果合并計算時，如果2個標定結果差異較大，其中至少1個結果是不準確的，此時2個結果不能合并計算; 如果2個標定結果的平均值落在標定方法不確定度的交集部分，則可以合并計算，2個標定結果均值是真值的最優估計值[1]。

另外，如可獲得法定對照品，即各國監管機構認可的對照品，如來源于中檢院、USP、EP的對照品，2010年版GMP第227 條規定“每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化”[4]。具體實施方法以法定對照品為基準，采用外標法對自制的工作對照品直接進行標定、賦值，得到的結果即為對照品絕對含量值。此種方法可有效節省標定時對照品的用量和提高標定效率，也可作為質量平衡法的良好補充，尤其對于價格昂貴、不易獲得、制備成本高和規格小的雜質對照品非常適用。

2.3 協作標定

多個實驗室對同一對照品進行協作標定同樣是提高對照品定值準確性的一種有效的方式，尤其是申報國家藥品標準物質或其他法定對照品，協作標定乃是必經之路。按照《國家藥品標準物質協作標定實施細則》和中國藥典四部通則0291的要求，國家藥品標準物質的標定須經3家以上國家藥品監督管理部門認可的實驗室協作完成。參加標定單位應采用統一的設計方案、統一的經過驗證的分析方法和統一的記錄格式，標定結果應經統計學處理（需要至少5次獨立的有效結果）。國家藥品標準物質的標定結果一般采用各參加單位標定結果的均值表示。

3.結語

本文筆者總結了國內外在化學藥品對照品標定要求方面的異同，并針對對照品含量計算公式的不同，在如何選擇方面提出了一點拙見，此外在經典的標定方法—質量平衡法基礎上，延伸出了其他的三種標定方法—容量分析法、定量核磁共振法、法定對照品外標法，作為補充，為廣大研究者選擇對照品標定方法提供更多參考，最后簡述了協作標定這種提高對照品定值準確性的實施方式。以上分享內容旨在為廣大同行在進行對照品標定時解惑，僅作為個人見解，若有其他對照品標定方法和實施建議，或針對本文的不足，還望廣大讀者補充、分享！

【參考文獻】

[1] 任連杰，張寧，陳震. 化學藥品注冊中對照品的技術要求[J]. 中國新藥雜志，2016, 25(4): 389-394.

[2] 馮艷春，劉書妤，胡昌勤. 比阿培南標準物質的研制[J]. 中國抗生素雜志，2010, 35(9): 679-683.

[3] 李翔，胡士高. 淺析化學藥品研發中對照品的有關技術要求[J]. 中國醫藥工業雜志,，2013(4): 420-423.

[4]馮艷春，裴文莉，寧保明，等. 化學藥品標準物質的研制與使用[J]. 中國藥科大學學報， 55(5): 715-720.