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嘉峪檢測網 2025-04-22 09:57
［摘要］本文梳理了目前國內外溝通交流相關指導文件，匯總了近年來治療用生物制品溝通交流情況，結合審評經驗重點對各階段溝通交流常見問題進行探討，并從申請人、監管層面就如何完善溝通交流提出一些建議，以期提高溝通交流質量和效率，為審評審批的順利進行奠定基礎。
１. 溝通交流意義及相關指導文件
注冊申報前的溝通交流可以將關鍵問題解決在申報之前，加快了藥物研發進程、節約了開發成本，同時減少了審評環節的壓力及可能的發補，能有效地縮短藥物審批時間，加快藥物上市的進度。因此國內外均出臺了一系列相關文件，以明確溝通交流類型及要求。
我國2020年7月1日實施的《藥品注冊管理辦法》［１］ 指出“申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關鍵階段，可以就重大問題與國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）等專業技術機構進行溝通交流。藥品注冊過程中，藥審中心等專業技術機構可以根據工作需要組織與申請人進行溝通交流”。
溝通交流制度作為一項基本的制度被納入，并在突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序等加快上市注冊程序中進行了特別強調。
為了持續鼓勵創新，加快新藥的研發和上市，監管部門出臺了一系列的配套文件。例如：2020年12月發布的《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》（2020年第48號）［２］ 對溝通交流的程序進行了調整和優化，對溝通交流的要求、情形進行細化；2024年2月發布了《藥物研發與技術審評溝通交流會議申請資料參考》（2024年第48號）［３］ 進一步細化了中藥、化學藥、生物制品不同類別溝通交流會議的資料要求，列舉了多種情形供申請人參考，建議申請人提交對溝通交流問題的自評估報告。此外，還對兒童用藥［４］ 、治療罕見病及納入突破性治療藥物的創新藥［５］ 、細胞和基因治療產品［６］ 等特殊情況的溝通交流出臺了溝通交流細則，旨在提高兒童用藥等特殊要求考慮的藥物的溝通交流質量和效率，鼓勵藥物研發創新，加快新藥好藥上市進程。
根據《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》［２］ 規定，將溝通交流會議分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類會議３ 種類型。Ⅰ類會議系指為解決藥物臨床試驗過程中遇到的重大安全性問題和突破性治療藥物研發過程中的重大技術問題，或其他規定情形而召開的會議；Ⅱ類會議系指藥物在研發關鍵階段而召開的會議，包括臨床試驗申請前會議（pre-Investigational New Drug, pre-IND）、完成Ⅰ期臨床試驗后、完成Ⅱ期臨床試驗后、新藥生產上市注冊申請前會議（pre-New Drug Application, pre-NDA）、新藥生產上市注冊申請（New Drug Application, NDA）期間等；Ⅲ類會議系指除Ⅰ類和Ⅱ類會議之外的其他會議。
美 國FDA針對創新藥和生物制品、仿制藥、生物類似藥、非處方藥分別設立了《處方藥使用者付費法案》（Prescription Drug User Fee Act, PDUFA）、《仿制藥使用者付費法案》（Generic Drug User Fee Amendments, GDUFA）、《生物類似藥使用者付費法案》（Biosimilar User Fee Act, BsUFA）、《非處方藥專論使用者付費法案》（OTC Monograph Drug User Fee Program, OMUFA），每種法案項下又出臺了詳細的會議指南，明確了會議時限、適用情形、會議類型及資料要求等內容［７］ 。如生物制品方面，美國FDA最新的《FDA與ＰＤＵＦＡ 產品申辦者或申請人之間的正式會議》［８］ 已于2023年12月21日結束征求意見尚未正式發布，指南介紹了不同類型的會議、對應的問題、時間表，增加了２ 種新類型的會議，一種是針對狹窄興趣主題的Ｄ 類會議，另一種是通過生物制品審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）產品監管建議初步定向參與途徑（INTERACT）進行的會議，以促進新產品和創新技術的發展。
歐洲EMA上市前的溝通交流會議［９］ 包含科學咨詢（Scientific Advice, SA） 或臨床研究方案協助會議（Protocol Assistance, PA）和上市許可申請前會議（Pre-MAA），其中科學咨詢也包括歐洲ＥＭＡ／美國FDA平行科學建議、歐洲EMA／ 衛生技術評估（health technology assessment, HTA） 平行科學咨詢等，也對兒科用藥、孤兒藥、上市藥物再利用、生物類似藥等制定了相應的溝通交流程序；為了鼓勵創新，也設置了一系列ＰＲＩＭＥ 相關會議，如優先藥物申請遞交前會議、優先藥物啟動會議、優先藥物上市申請遞交準備會。
２. 治療用重組蛋白類生物制品常見溝通交流問題及考慮
本章節主要針對治療用重組蛋白類生物制品pre-Ⅲ期溝通交流、pre-NDA溝通交流常見問題進行列舉，并根據產品開發階段明確了審評考慮，以供參考。
2.1 不同研發階段溝通交流關注點
2.1.1 溝通交流常見通用問題
溝通交流常見通用問題包括以下幾種情況：① 溝通交流的重點、目的不明確（如匯報資料中企業歷史篇幅多、無具體咨詢問題）。對于新型企業或品種比較少的企業，提交的溝通交流資料中可適當介紹企業情況，對于有豐富申報經驗的企業，可以重點闡述國內外同類產品獲批和在研情況、擬溝通品種的國內外申報歷史。② 資料質量差（如出現翻譯錯誤、前后矛盾、結論不一等問題）。這是在ＮＤＡ審評時也常遇到的問題，會給審評員帶來困惑，進而影響判斷，建議溝通交流或申報時仔細核對申報資料，保證提供資料的準確性、正文與附件內容的一致性。③ 缺少支持性數據（僅有綜述、多項研究未完成）。審評需要基于具體的數據分析、判斷、評估現有研究能否支持上市，建議資料中應呈現重點研究內容，盡可能匯總已完成的研究、后續方案，做到重點突出、信息全面。④ 溝通交流的問題重復。如針對同一個問題在不同場合、不同渠道反復提問，此外，還存在時效性不強（過時）等情況。⑤ 提問溝通以外的問題、時機不對。比如：面對面溝通交流時臨時增加問題、pre-NDA溝通交流時咨詢上市后變更策略問題等。⑥ 研發基礎及理念薄弱。如有的新企業注冊申報人員常規法規政策及技術要求理念缺乏，溝通交流質量不高。
2.1.2 pre?Ⅲ期溝通交流關注點
Ⅲ期臨床試驗目的是獲得支持上市的核心有效性數據，是驗證藥物安全有效性的關鍵臨床試驗。對生物制品來說，該階段的藥學技術要求可參考《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則（試行）》［15］ ，其闡明了臨床試驗期間藥學研究思路，明確了Ⅲ期臨床試驗期間藥學研究的階段性要求，并對臨床期間可能增加安全性風險的變更事項進行了舉例，有利于申辦者明確研究思路和申報上市資料的整理。在參照指導原則基礎上，對于現有法規指南尚不能覆蓋的部分，可與監管部門提交溝通交流。
pre?Ⅲ期溝通交流審評藥學主要關注以下幾個方面：① 應提供IND申報后臨床試驗期間變更及支持性研究，這對于了解開發歷史、初步判斷變更的風險較為重要。② 應明確溝通交流需要重點討論的問題、申請人觀點及依據、解決方案等，能幫助審評員快速抓住重點，了解此次溝通交流的主要目的，能夠有針對性地進行回復，提高溝通交流的效率。③ 應明確現有研究是否支持開展Ⅲ期臨床試驗、是否達到階段性要求，審評機構將結合提供的相關研究資料，提醒申辦者后續需要關注／ 完善的問題。
2.1.3 pre?NDA溝通交流關注點
Ⅲ期臨床試驗完成后上市申報前，鼓勵申請人與監管機構進行pre-NDA 溝通交流，就NDA申報的關鍵技術問題進行討論，可參考相應的指南提出會議申請、準備會議資料。pre-NDA溝通交流時藥學方面重點關注以下幾方面：① 應說明藥物臨床試驗（和／或臨床試驗期間補充申請）通知書中要求的研究工作完成情況。② 匯總臨床期間發生的可能影響產品安全性、有效性的變更以及相關支持性研究，提供關鍵臨床批次與代表性商業化規模工藝驗證的全面可比性分析。③ 擬重點討論問題、依據、解決方案。④ 評估現有研究是否滿足上市要求（如擬定的制造及檢定規程、注冊標準是否合理、是否達到上市要求）。
2.2 各研發階段技術問題主要關注點
筆者總結了近些年治療用生物制品Ⅲ期臨床試驗開展前、NDA申報前溝通交流常見的藥學方面問題，考慮到藥學研究內容的銜接性，根據問題類型按照變更內容、上市申報前其他研究兩方面展開闡述。
2.2.1 變更內容
2.2.1.1 原材料變更
Cordoba-Rodriguez等［16］ 報道，生產用原材料在產品生命周期的任何階段都會影響產品的質量，甚至會影響產品的安全性和有效性。原材料（尤其是關鍵原材料）的變更可能會影響產品質量的批間一致性，進而影響變更前后的可比性。溝通交流常見問題是關鍵原材料發生變更，如來源（外購變為自制）、制備工藝等，應明確生產工藝／ 工藝變更、質量研究及質量控制要求，并對相關物質／ 雜質進行相應的研究。若涉及生物源性材料，還應考慮外源因子污染的安全性風險。在Ⅲ期臨床試驗及后續階段，應加強原材料的全生命周期管理，通過認證的動物源性原材料（若涉及）、擴展的原材料的表征研究、原材料批間一致性、定期抽樣、原材料變更期間的可比性研究（若涉及）、對供應商的審計及合理的質量協議等全鏈條控制原材料引入的風險。
2.2.1.2 生產工藝變更
Ⅲ期臨床試驗開展前應基本確定生產場地、生產工藝、生產規模等，不建議Ⅲ期臨床試驗期間發生上述重大變更。《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則（試行）》［15］ 中規定：“原則上，生物制品臨床試驗期間對安全有效性有重大影響的變更應在確證性臨床試驗結束前完成，鼓勵臨床試驗期間的藥學變更獲得臨床試驗安全有效性數據支持”。Ⅲ期臨床試驗期間若計劃發生上述變更，應充分評估變更對臨床試驗樣品質量的影響并開展相應的可比性研究內容。如果無法證明變更前后質量的可比性，或可比性研究結果不確定時，如藥學變更對臨床試驗的安全性或有效性可能產生負面影響（如改變免疫原性、產生新雜質、雜質含量增加等）、臨床試驗期間特定的質量屬性與安全性及有效性之間的關系尚未建立且變更前后產品質量屬性存在差異、僅用藥學分析數據無法確定變更的影響（如細胞株變更、特殊輔料變更、處方變更等）、變更后研究批次有限等情形，需考慮開展變更前后樣品非臨床和／或臨床橋接研究。
2.2.1.3 質量研究變更
臨床試驗期間，隨著研發進度推進，方法不斷完善，建議盡早開發與階段相適應的、適用于預期目的的分析方法，開發及驗證可參考ICHQ14和ICHQ2理念。溝通交流中常見的問題是原液、制劑質量標準控制項目研究不全面，檢項、分析方法、限度范圍等的變更研究不充分。若此時同時合并生產工藝變更，可能會對評價變更前后是否可比帶來一定難度。
根據研究需要，Ⅲ期臨床試驗所用的治療用重組蛋白類原液的質量標準需重點關注的質量控制項目包括鑒別、含量、純度和雜質／ 有關物質／ 工藝相關雜質、生物學活性（或效價）、理化控制項目（外觀、顏色）、微生物限度、內毒素等。制劑質控在原液基礎上，考慮特殊輔料、關鍵輔料、無菌、不溶性微粒、可見異物、異常毒性、制劑生產／ 儲存過程中新引入的雜質等的控制。此外還應結合包材、劑型、給藥途徑等增加／ 嚴格相應的控制項目：如針對預填充注射器包裝的制劑，還需納入劑量準確度、啟動力／ 滑動力檢測；對于眼部用制劑，應嚴格控制不溶性微粒限度，必要時采用２ 種方法進行佐證。
結合臨床受試者反饋、臨床試驗用藥的質量特點調整質量控制范圍，并在申報資料中匯總Ⅰ／Ⅱ期臨床試驗期間原液、制劑質量標準（包括檢項、方法、限度范圍）的變化情況，關注Ⅲ期臨床試驗用與Ⅰ／Ⅱ期臨床試驗用樣品質量標準的銜接情況。若發生變更，應參照《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則（試行）》［15］ 等要求開展相應的變更研究，應采用多批次樣品進行具有統計學意義的橋接研究。Ⅲ期臨床試驗期間繼續積累代表性批次的結果，并結合各臨床試驗階段研究情況完善質量標準。
2.2.1.4 關鍵臨床試驗后重大變更
對于關鍵臨床試驗后發生重大變更的情況，如生產場地、生產工藝、關鍵原輔料、存儲條件等，應慎重考慮，一般應結合變更影響程度，參考ICHQ5E要求和上市后變更的要求開展全面的可比性研究，包括工藝性能對比、表征對比研究、放行對比、穩定性對比等。審評中遇到關鍵臨床試驗完成后申請人發生上述1個或多個組合變更，但可比性研究不夠充分（如批次代表性不夠、未考慮組合變更影響）或變更前后不可比等情形，對于前者需參考上述要求繼續完善，對于后者需結合已完成的臨床、非臨床研究等分析差異對藥物安全有效性的影響，必要時考慮進一步的非臨床甚至臨床橋接證明變更前后的可比性。
2.2.1.5 其他方面
除了上述常見的問題，溝通交流中也常遇到增加規格、工藝驗證方案（如原液存在多個生物反應器、多條生產線、制劑多個規格、批量范圍較大時驗證策略）、是否可采用上市后變更管理方案（Post Approval Change Management Protocol, PACMP）進行中等變更申報等問題，此時需結合具體品種、開發階段、提供的研究資料等具體情況具體分析。
2.2.2 上市申報前其他研究
2.2.2.1 質量標準
質量標準方面，上市申報前溝通交流中常見問題包括雜質／有關物質研究不夠充分、方法靈敏度不夠、雜質／有關物質檢測方法無法充分監測產品質量屬性變化。此時應盡早優化方法，充分進行系統適用性驗證，開發靈敏、穩健的分析方法確保能夠有效分離活性成分、有關物質、雜質。并應采用優化后方法進行變更前后樣品放行檢測及穩定性考察。必要時，應對雜質／ 有關物質進行分離／富集，開展定性、定量研究，考察其對生物學活性、藥動學／藥效學（pharmacokinetic/pharmacodynamics, PK/PD）、免疫原性、安全性等的影響。
上市申報前應建立反映產品質量屬性、生產工藝一致性的質量標準，檢項應全面，分析方法靈敏可重現，中國外商投資企業協會藥品研制和開發工作委員會（China Association of Enterprises with Foreign Investment R&D-based Pharmaceutical Association Committee, RDPAC）曾報道［17］，由于質量標準制定不規范、研究方法不完善等導致的二次檢驗問題，常見原因包括擬定的質量標準檢項缺失、方法或限度不當、標準的文字表達不夠規范、方法轉移重現性不好等，申請人與檢驗機構溝通不充分、申請人能力欠缺或責任落實不到位等原因也可能導致二次檢驗／ 檢驗無明確結論，應盡早關注。
2.2.2.2 質量管理體系
參考中國良好生產規范（ Good Manufacturing Practice, GMP ） 通則［18］、ICHQ10［19］ 、世界衛生組織（World Health Organization, WHO）［20］要求等，企業應當建立藥品質量管理體系（pharmaceutical quality system, PQS）。PQS涵蓋產品整個生命周期，包括藥品研發、技術轉移、商業生產和產品中止，是為確保藥品達到預期用途所需質量而作出安排的總和，包括ＧＭＰ 和其他因素。審評中曾遇到申請人的ＰＱＳ、無菌保障等存在一定缺陷導致核查無結論／ 核查不通過的情形，對此申請人應加強自身管理體系的建設，提升自身質量管理能力，及時與監管機構進行溝通交流，將問題在前端解決。
2.2.2.3 穩定性研究
溝通交流常見問題包括穩定性考察條件、考察項目不敏感、觀察不到變化趨勢。排除樣品在所選的緩沖體系中非常穩定的情況，此時穩定性考察結果的意義有限，建議結合《生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）》［２１］ 等要求采用敏感條件、敏感指標，定性、定量分析樣品降解途徑、降解趨勢、降解速率。對于關鍵階段用樣品（如Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗用樣品及工藝驗證樣品）存在變更時，建議盡可能提供上述各階段樣品全面的穩定性對比研究，分析不同工藝樣品降解途徑、降解趨勢、降解速率的異同，說明擬上市樣品的代表性。
３. 結語
本文針對治療用重組蛋白類生物制品pre-Ⅲ期臨床試驗溝通交流、pre-NDA溝通交流時藥學關注點及常見問題，就如何提高溝通交流的質量，加快藥品研發上市的進度，盡早讓廣大患者受益進行了討論，從申請人和監管方不同的角度提出了一些建議。申請人應承擔主體責任，熟悉現有法規指南要求，遵照法規指南完善相應的研究。關鍵時間點及時溝通，溝通交流時應明確需要溝通的針對性問題，重視回復意見，實現溝通交流?完善相關計劃?實施相應研究閉環。pre-NDA溝通交流時盡可能提交已完成的全套Ｍ２和Ｍ３ 資料，有助于審評員全面了解品種信息，盡早完善關鍵信息的缺失，避免不必要的發補，提高溝通交流的效率。對監管方而言，應及時總結溝通交流ＮＤＡ 審評中的常見問題，并以適當方式告知行業。盡早統一監管方及申報方對同一技術問題的認識，減少發補率。關注審評的全生命周期管理，盡早在溝通交流階段解決一定的問題，提高審評效率。
我國生物醫藥行業發展迅速，監管方跟隨行業發展的過程中會遇到多樣化的問題，要多與國外監管機構交流，探討如何優化審評流程、報告撰寫等，借鑒其成熟經驗，盡量統一監管尺度，提高我國監管在國際上的地位。目前，我國監管機構已提供多種途徑方便申請人與監管方溝通交流，定期公布一般性技術問題回復、針對性的指導原則等，旨在提高審評審批效率，更好地促進我國醫藥行業的發展。
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［２０］ ＷＨＯ． Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｄ?ｕｃｔｓ： ｍａｉｎ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０１４ －０６ －０１）［２０２４ －１２ －１２ ］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｗｈｏ． ｉｎｔ／ ｔｅａｍｓ／ ｈｅａｌｔｈ?ｐｒｏｄｕｃｔ?ａｎｄ?ｐｏｌｉｃｙ?ｓｔａｎｄａｒｄｓ／ ｓｔａｎｄａｒｄｓ?ａｎｄ?ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ／ ｎｏｒｍｓ?ａｎｄ?ｓｔａｎｄａｒｄｓ?ｆｏｒ?ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．
［２１］ ＮＭＰＡ． 生物制品穩定性研究技術指導原則（試行） ［ＥＢ／ＯＬ］． （２０１５ －０４ － １５）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ．ｇｏｖ． ｃｎ／ ｘｘｇｋ／ ｇｇｔｇ／ ｙｐｇｇｔｇ／ ｙｐｑｔｇｇｔｇ／２０１５０４１５１２０００１１８９． ｈｔｍｌ．
［２２］ ＮＭＰＡ． 生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）［ＥＢ／ＯＬ］． （２０１５ －０２ － ２８）［２０２４ － １２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ．ｇｏｖ． ｃｎ／ ｘｘｇｋ／ ｇｇｔｇ／ ｙｐｇｇｔｇ／ ｙｐｑｔｇｇｔｇ／２０１５０２２８１５５７０１１１４． ｈｔｍｌ．
［２３］ 國家藥品監督管理局藥品審評中心． 生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２１ － ０２ － １８）［２０２４ －１２ －１２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎ?ｆｏＣｏｍｍｏｎ／ ｄ９２ｃ６５０７ａ５７ｂｅｅ９ｃｃｆｃ５ｂａａ１ｅｅ８７ｆｄａ９．
［２４］ 國家藥品監督管理局藥品審評中心． 生物類似藥藥學相似性研究的問題與解答（征求意見稿）． （２０２４ － ０９ － ０９）［２０２４ －１２ － １２］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍ?ｍｏｎ／３ｆ４８６ｆｄ６０ｃ１１２８３１１ａｆ３ｄ４ｃ６ｄａｃ５０ｆ６ａ．
內容來源：中國新藥雜志2025年第34卷
來源：Internet
