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嘉峪檢測網 2025-04-23 17:18
固體制劑是藥品三種形態之一，其質量直接影響到人們身體健康。為了提高藥物固體制劑質量，需不斷改進固體制劑制藥工藝技術，解決各種問題。為此，文章分析了固體制劑的應用價值、常見工藝以及制藥工藝改進措施，希望為固體制劑制藥質量的進一步提升提供支持。
在醫藥制造生產技術中，制藥工藝是關鍵構成部分，藥物常見劑型包括粉末、液體與固體，不同的藥物劑型對最終的臨床效果不一樣；同時，所用的制備工藝和輔料不同，相同藥物的藥效也有著明顯的差異，為此，對固體制劑的制藥工藝技術進行了分析。
1.固體制劑藥物優勢
其一，與其他藥物制劑形態相比，固體制劑的物理穩定性更強，便于制作與存放，藥物受到外界環境與包裝材料的影響更小；其二，固體藥劑制作成本相對較低，對運輸工具的要求低，降低了運輸成本，總體上減少了藥物成本；其三，患者外出攜帶固體藥物制劑更方便。
2.固體制劑常見制藥工藝技術
２.１ 散片制劑工藝技術
散劑是將藥物和輔助藥物粉碎、混合后得到的粉末狀藥物。生產中，需要將藥材粉碎，再篩除劣質藥物成分，將輔助藥材加入優質藥材粉末中，攪拌均勻，確定藥物劑量，最后對藥品的劑量、成分等嚴格檢查后進行包裝。和其他藥物劑型相比，散劑藥物較適合兒童服用，其缺陷是容易出現服用藥物劑量過高情況，而且受到外部環境的影響更大，容易受潮。
２.２ 顆粒制劑工藝技術
需要先處理藥材與輔料，可采取的顆粒制劑工藝包括直接成型、濕法成型和干法成型。１）直接成型：以濕法成型技術為基礎，預熱干燥藥劑成分，再完成潤濕劑添加，讓其變成軟質藥劑，可同時應用軟材、干燥、造粒步驟；２）濕法成型：需將適量輔料成分和特殊黏合劑混入藥品中，攪拌均勻后添加潤濕劑，使用藥物成型設備將藥物擠壓成型，干燥處理藥物后完成包裝，此方法優點是有更高的成型率；３）干法成型：在干燥浸膏粉中放入適量輔料，充分攪拌均勻，利用壓力設備將其制作成顆粒形狀，該方法使用中需面臨較多不確定因素，導致藥品的成型率降低。
２.３ 膠囊制劑工藝技術
不同類型的膠囊制劑使用的具體制備工藝技術不相同，主要有：１）軟膠囊：需使用特質軟質膠囊，包裹藥劑成分；２）硬膠囊：需使用空心膠囊材料，將藥劑成分加入其中；３）腸溶膠囊：膠囊材料使用軟和硬膠囊的特殊材料制備，在胃部藥劑外殼并不會溶解，而是在腸道中溶解，釋放出的成分也會對人體有好處［２］。
3.固體制劑制藥流程、要點及現狀
３.１ 固體制劑制藥流程
多數制藥企業在固體制劑制藥中常采用的流程如圖１ 所示。先粉碎藥物原料，篩網篩選，二次粉碎不達標的藥物材料。直接封裝粉碎后的顆粒，可得到藥物散劑；若干燥、造粒處理粉碎后的顆粒，可獲得顆粒制劑；壓縮粉碎后的顆粒，可獲得藥物片劑；若將粉碎之后的藥物顆粒分裝到膠囊中，就可獲得膠囊制劑。制藥工藝中有很多參數都會影響到固體制劑，如物料的混合程度、填充性與流動性。
圖１ 固體制劑制藥流程圖
多數制藥企業在固體制劑制藥中常采用的流程如圖１ 所示。先粉碎藥物原料，篩網篩選，二次粉碎不達標的藥物材料。直接封裝粉碎后的顆粒，可得到藥物散劑；若干燥、造粒處理粉碎后的顆粒，可獲得顆粒制劑；壓縮粉碎后的顆粒，可獲得藥物片劑；若將粉碎之后的藥物顆粒分裝到膠囊中，就可獲得膠囊制劑。制藥工藝中有很多參數都會影響到固體制劑，如物料的混合程度、填充性與流動性。
３.２ 固體制劑制藥要點
藥物溶出速度是制備固體制劑中需要重點考慮的內容，該因素也會對人體服用藥物后的藥物吸收速率產生直接影響。在固體制劑溶出速度計算中，常采用 Ｎｏｙｅｓ－Ｗｈｉｎｅｙ 方程，在該公式中，固體制劑表面藥物濃度用 Ｃｓ 表示，固體制劑主體藥物濃度用 Ｃ 表示。具體的方程式為：
ｄｃ／ ｄｔ ＝ ＫＳ（Ｃｓ－ Ｃ）
假設藥物擴散的方式是從表面到邊界，就可獲得藥物溶出速度相關模型。
Ｒ ＝ Ｄ／ Ｖσ
公式中藥物擴散系數采用 Ｋ 表示，常系數用 Ｄ 表示，固定制劑邊界厚度用 σ 表示，藥物溶出總量用 Ｖ 表示，固體實際溶出界面的面積用 Ｓ 表示。想要改善藥物溶出速度，可采取的措施包括：第一，讓固體制劑溶出界面面積擴大，同時也讓藥物顆粒直徑縮小；第二，促進藥物擴散系數的增大，強化攪拌方式，降低擴散邊界厚度，促進藥物擴散系數增加；第三，促進藥物溶解度、晶型、溫度改變，促進藥物溶解率提升。
３.３ 固體制劑制藥工藝技術現狀
３.３.１ 固體制劑原材料問題
固體制劑需固定藥品原材料，這就需要使用到黏合性材料，如果制藥材料本身的黏合效果較好，可以進一步優化制藥效果。但現有固體藥物制劑制作中，一些小型制藥企業在選擇原材料時，對黏合材料的重視程度不足，影響了固體制劑質量［３］。
３.３.２ 固體制劑質量問題
固體制劑和藥物其他形態相比，需要更復雜的制備工藝，且藥劑質量受多種因素綜合影響。如：固體制劑制藥中常發現藥品混合度較差、松落等，這些問題都會對藥物含量、藥效等產生不利影響，影響了藥物效果。在制備過程中的問題主要有以下幾點：
首先是原料與敷料混合不夠均勻。在制備原粉含量比較低或者復方制劑過程中，不同原粉混合或者原粉與敷料混合的均勻程度會對固體藥品的質量產生影響。如果混合不均勻，會導致不同制劑單位中的藥品活性組分存在顯著差異。患者在服用了成分混合不均勻的藥品后，會出現體內血藥濃度忽高忽低情況，尤其是對于治療窗比較窄的藥物，甚至還有可能會導致患者中毒。成分混合不均勻還會影響后續制備。比如在灌裝膠囊過程中，可能會出現粉體無法流動、壓片中裝量相差較大、硬度不均勻、黏沖澀沖等問題，制備的成品藥物均勻度差，達不到規定的標示量。
其次是藥品制備干燥環節出現可溶性成分遷移問題。采用濕法制備顆粒藥物時，制粒之后的干燥環節十分關鍵。該步驟會對成品藥物的水分含有情況產生影響，從而影響產品穩定性與產品后續壓片工藝。必須控制好藥品的干燥過程。如果顆粒藥品中的水分擴散到外部，水溶性成分也隨之到顆粒外表面。在結束了藥品干燥環節后，水溶性成分就停留在顆粒外表，影響到顆粒內外含量均勻程度。如果無法遏制此類問題，便會引起有色片劑出現色板、制劑含量不均勻等問題。
最后是片劑藥品硬度過低。在制備片劑固體藥品中，若片劑硬度不夠，會影響到產品質量。硬度低會引起藥片磕邊、松片問題，在之后的包衣環節與運輸中都可能產生片劑磕邊、麻面或者斷裂等情況。過低的片劑硬度，也會影響藥物溶出度和在患者體內的釋放效果，引起他體內血液濃度曲線差異。
３.３.３ 固體制劑包裝問題
藥品過度包裝問題會導致藥品價格大幅度上漲。在藥品藥效無顯著改變、價格增速過快的情況下，必然會影響到消費者的購買決策，繼而影響固體制劑銷量。過度包裝，不僅導致資源浪費，還會影響品牌形象。使用的包裝材料降解過程緩慢，危害到周邊環境。
4.固體制劑制藥工藝技術優化途徑
４.１ 固體制劑制藥整體工藝流程優化
以固體制劑中常見的粉劑為例進行設計，散劑是粉碎藥物原材料和輔料后，充分混合均勻后可得到粉末狀制劑。散劑的優點是見效快、分散速度快，適合嬰幼兒人群。散劑的整體制藥流程優化措施，需在原有的流程中開展全過程質量監管，即從藥物的原材料選擇、粉碎、混合等全過程中都做好質量控制和檢測工作［４］。如圖２ 所示。
圖２ 固體制劑中粉劑制藥流程優化
除了做好整個固體制劑制藥中每個環節的全過程質量監督、控制，還要對加工環節的技術進行優化。如：１） 粉碎環節：綜合應用壓縮力、彎曲力、剪切力、沖擊力等多樣化的粉碎方法，還可結合外部環境條件，選擇干法、濕法、低溫等粉碎方法；２）過篩環節：嚴格遵照我國藥物顆粒制定的規范，應用編織篩、沖眼篩等方法，將藥物篩成標準中規定的細粉、粗粉；３）混合環節：該環節中需要加入一些輔料和助劑，如矯味劑、著色劑等。常見混合方式有擴散、對流和剪切方式。黏附性、流動性、形態與密度等都是影響混合效果的因素。想提升混合均勻度，可采用優化分組配比方式實現；４） 包裝環節。常采用抽樣檢測方法，我國規定樣本數量中問題數量不得超過 ０．０１％，否則可認為藥物加工工序有較多問題。
４.２ 科學選擇固體制劑藥物原材料
為保障固體制劑藥品質量，需選擇黏合性更高的藥材，為藥品制藥成功率的提升提供支持。想要選擇合理的藥材原材料，需做到：１）全面分析藥品治療的疾病情況；２）對藥品干濕度進行檢查，確保黏合度合理；３）輔料選取注意不能和藥材本身產生不良反應；４）藥材的存放溫度、濕度合理，避免藥材在過高溫度環境下，藥效流失，甚至變性；５） 藥物配方要得到合理控制。比如鈣爾達膠囊的配置，需要開展不同的實驗，以確保藥材中各種成分、溫度等達到最優狀態［５］。
４.３ 加大對固體制劑質量檢測力度
固體制劑包含的具體種類不同，采用的質量檢測方法也不相同，應當做到質量的全方位、針對性檢測。以固體制劑中的顆粒劑質量檢查為例，檢測內容與標準如表１ 所示。
表１ 顆粒劑質量檢查內容和標準
其他固體制劑類型的藥物也應當嚴格按照質量標準進行檢測，避免制備藥品過程中出現質量問題，影響到后續藥品的銷售和藥效。
同時針對固體制劑制備中的質量控制方面相關問題，如材料混合不均勻、藥品干燥中可溶性成分遷移以及片劑硬度低等質量問題，也需采用對應改善措施。主要包括以下幾點：
首先，改善原輔材料混合均勻度。尋找導致混合均勻度比較差的原因，制定對應措施。第一，先考慮原料與敷料的形態、粒徑大小、分布密度等是否有較大的差異。若原輔料的化學性質相差過大，會影響混合均勻程度。若情況必要，還可微粉化處理原輔料，縮小原輔料間的化學性質差異。第二，篩選與優化混粉的參數，需要從混合設備、轉速、時間等多方面篩選。在確定混合時間長短時，應綜合考慮顆粒強度和混合均勻程度要求，時間太短達不到混合要求，時間太長又可能損傷顆粒，也有可能導致分層，讓原本的藥物混合程度變得更差。選擇混合轉速時，必須考慮到混合器中原輔料的流動性，若轉速太低，難以流動混合；轉速太高，又會因為離心力問題，同樣無法混合均勻。最后，應當選擇合適的混合設備，如高效三維混合機效果就好于二維混合機。
其次，解決干燥中可溶性成分遷移措施。可選擇微波加熱方法，能更好保障顆粒的外部與內部受熱一致，降低可溶性成分遷移。顆粒內部發生的遷移，并不會明顯影響到片劑的均勻程度，但顆粒中的遷移會對含量均勻度產生較大影響。尤其是采用廂式干燥方法，影響更明顯。可改成流化床干燥方法，濕顆粒都是流化運動，彼此間的接觸較少，可降低可溶性成分遷移發生率。另外，為了避免這類成分以后導致片狀制劑表面出現“色斑”，根本的解決方法是選擇具有不溶性特點的色素。以板藍根含片制備流程為例，需經過切片、提取與濃縮、醇沉、濃縮收膏、浸膏干燥、稱量配重、制粒、干燥、總混和壓片多個環節，要制備高質量的含片，需要控制好每個環節的工作質量。在浸膏干燥環節，使用水分測定法，監測干浸膏的含水量，水分需控制在３％ ～ ６％，同時還需觀察是否有焦屑等異物，確保每克浸膏包含的靛玉紅量超過 １８ μｇ。
最后，改進片劑硬度低措施。先分析導致片劑硬度低的原因，再確定改進措施。具體包括：第一，原輔料有較大的彈性，可塑性比較差。需要添加有較強可塑性的輔料，降低原料彈性程度。第二，潤滑劑。使用的硬脂酸鎂等可能會影響硬度，尤其是較大程度影響到可壓性淀粉敷料的相關藥片中，可降低該潤滑劑的使用量，或者更換潤滑劑。第三，水分。物料本就含水量較少，又過度干燥，會增加物料彈性，水分含量應保持適中。第四，黏合劑。使用量或者種類不當都可能導致顆粒變松，可增加黏合劑使用量或者選擇其他類型。
４.４ 固體制劑適度包裝
制藥行業要實現可持續發展，需要控制好固體制劑生產中的資源浪費問題，適度包裝。比如鋁塑材料是常見的固體藥劑包裝材料，在之后選擇包裝材料時，可將材料產生的環境污染程度考慮在內，選擇可降解、后期容易處理的材料，在確保藥品質量不受到影響的情況下，減少藥品包裝材料對環境產生的危害。
４.５ 優化固體制劑廢棄物處理方法
固體制劑廢棄物處理應當綜合應用先進的固體廢棄物處理技術，包括：１）綜合處理技術。氨基酸發酵菌渣可以用作有機肥原料、飼料添加劑；維生素發酵菌渣，在高效脫水、烘干后也可用作飼料添加劑原料；生產提取類藥品中所產生的藥物殘渣，可以發揮水的溶劑作用，用于有機肥料原料。２）發酵菌渣處理方法。嚴格按照國家規定，像生產降糖類、生物技術合成氨基酸、他汀類降脂藥物過程中的培養基廢棄物需納入危險廢物中處置。別的菌渣類型，可作為單細胞蛋白生產原料。鼓勵制藥企業積極開展綜合利用、無害化處理抗生素菌渣的創新研究，比如：研究菌渣滅火干燥技術等。３）污泥處理方法。在處理固體制劑生產中廢水處理后的剩余污泥問題，可采用污泥脫水技術，像濃縮、真空脫水和干化等。可采用濃縮聯合一般壓濾技術和干化技術，可將初始的 ９９％以上含水率降低到 ９７％左右，經過壓濾和干化后，含水率直接降到 ２０％左右。
5.結 語
綜上，固體制劑制藥工藝流程繁瑣，技術復雜，實際制備中存在一些問題。研究中分析了固體制劑制藥工藝流程常見問題，同時提出針對性改進措施，希望為提升固體制劑制藥工藝技術水平提供一些參考。
參考文獻
［１］ 吳東琴，梁霓．固體制劑制藥工藝技術分析［ Ｊ］．電腦樂園，２０２２（８）：１－３．
［２］ 徐沛春，陳曉春．固體制劑制藥的工藝技術探討［ Ｊ］．醫藥，２０２１（４）：１３８．
［３］ 張超，王向揚，段大為．固體制劑制藥工藝的技術分析［ Ｊ］．醫藥，２０２３（７）：３０－３３．
［４］ 王蕾．固體制劑制藥工藝技術的相關研究［ Ｊ］．黑龍江科技信息，２０２２（１）：１１１．
［５］ 馬鳳萍．固體制劑制藥工藝技術的相關探究［ Ｊ］．醫藥，２０２１（１）：１５７－１５９．
本文作者王楠，忻州職業技術學院 基礎醫學教研室，來源于山東化工，僅供交流學習。
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