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嘉峪檢測網 2025-04-27 08:51
針對直接繪制于控制圖的工藝數據，在已證實工藝性能與產品質量同步達標的前提下，本文提出十種實用工具或措施以最小化誤報警發生。
這一實踐方法減少了針對表觀無害工藝偏差的徒勞調查，簡化了持續工藝驗證（第三階段工藝驗證）或現行工藝驗證方案的實施流程。
藥品生產過程中產生的數據，包括中間體和成品檢測數據、工藝參數、環境微生物與微粒監測數據、分析方法性能參數等。原則上都可采用休哈特控制圖進行趨勢分析，并運用尼爾森規則檢測工藝平均值和變異度的偏移趨勢。但本系列文章第1部分已指出，傳統休哈特控制圖的四項基本前提—數據隨機性、數據獨立性、恒定過程均值與恒定變異度—在制藥和生物制藥實際生產數據中往往無法滿足。此外，應用傳統統計過程控制(SPC)規則處理藥品質量屬性和微生物環境數據時，會導致大量誤報警信號，進而引發針對這些表觀無害的工藝偏差進行徒勞的根源調查。
本文提出了通過放寬和調整傳統SPC規則來減少誤報警的措施，包括建立實用控制限和實用規則。部分措施曾由Wheeler(5-6)、Laney(7)、Bar(8-10)、Call等人在行業報告(11)以及Scherder(12)和Scherder與Giacoletti(13)提出。本文在監管框架下結合真實工藝數據案例，提出補充措施并進行系統梳理。這些措施本質上是基于風險思維產生的，其應用將有助于企業實現監管機構定義的"受控狀態"(1,2)。
盡量減少誤報警信號
如第1部分所示，由于工藝數據很少獨立、常呈現自相關且非正態分布，這容易導致尼爾森規則頻繁檢測到形式偏差，包括超出控制限的誤報警信號過多
在GMP質量體系下運行的制造商有義務調查并記錄每個偏差，并實施糾正措施。然而，許多誤報警實際上是常規變異的一部分，制造商難以在判定為受控良好的工藝中合理解釋這些信號。企業需耗費大量時間和資源去檢測、調查并記錄這些誤報警的“特殊原因”。
本節將建議生產商結合自身工藝特性，采取工具或措施以降低誤報警頻率。表I列舉了10種此類工具的應用案例，對應附圖展示了真實工藝數據示例。
需特別強調的是，實施這10種工具時，必須同步證明“工藝性能和產品質量可接受性保障”（即受控狀態）。歷史數據及既往或動態經驗應切實支持在藥品工藝行為圖評估中調整傳統SPC規則的務實方法。
1.全局標準差的使用
控制圖傳統上采用所謂的“短期標準差”（即針對分組數據采用“組內變異”，或針對個體數據采用移動極差計算的標準差）來計算控制限和警告限。這種方法能有效區分信號與噪聲。當數據存在自相關時，短期標準差更小，控制限更窄，從而導致更多超限點的出現。
制藥行業收集的數據多為個體數據類型，傳統SPC使用短期變異確定控制限。但來自11家生物技術公司的行業專家建議，大多數控制圖應采用西格瑪的長期估計值（即全局或長期標準差）。這種基于全體數據點計算的標準差通常更大，因此會使上下控制限分別擴大和縮小?；谌謽藴什畹目刂茍D被稱為Levey-Jennings圖。
圖1展示了某化學原料藥100批的檢測結果（所有結果均在98.0%~102.0%標準范圍內），其中上圖基于短期標準差，下圖基于全局標準差?？捎^察到采用全局標準差時，控制限遠離過程均值，從而消除了19個超限數據點。事實上，制藥行業普遍使用全局標準差，卻忽視了統計上正確的個體值控制圖離散度量—短期標準差。Wheeler強烈反對在所有控制圖中使用全局標準差，認為其無法有效區分特殊原因變異與普通變異。相反，行業專家認為長期西格瑪估計更能捕捉影響常規工藝變異的長期變異源（如原料來源變化、操作人員和設備多樣性）。因此，他們建議在多數場景中使用長期西格瑪估計值來設定控制限并評估過程能力（Ppk）。
對分組數據進行控制圖分析時，應首先考慮組內標準差。然而，若在Xbar控制圖中觀察到多個超限數據點，且數據背景允許存在額外的變異源時，則可考慮使用三向控制圖。
2.在控制圖中實施選定數量的尼爾森規則
由于控制圖的基本要求通常難以滿足且過程數據也鮮少呈正態分布，尼爾森規則常被標記于控制圖中。 此外，應用全部八項尼爾森規則（StatGraphics將規則2-8稱為游程檢驗）可能提高誤報率。 因此可探討實踐中是否需要全部規則。 希望維持過程處于"受控狀態"而非"統計控制狀態"的制造商，合理期望能主要檢測：
a) 離群信號
b) 過程均值偏移
c) 過程漂移
在八項尼爾森規則中，檢驗規則1、2、3似乎能滿足這些需求。
這些規則在圖2中通過3σ、2σ和1σ分界線劃分A、B、C三個區域的案例得以說明。
此外，可通過微調規則參數使其適應特定過程的實際已知行為特征。例如：
將尼爾森規則3中連續六個上升或下降點的閾值調整為七或八個點。
顯然，原規則對應的發生概率不再適用。 因數據鮮少正態分布，這種閾值調整可視為另一種實踐修正。 只有在應用修正規則后過程性能歷史數據與產品質量仍可接受時，這種調整才具合理性。
圖1展示僅應用尼爾森規則1、2、3的Levey-Jennings圖示。 若采用三級管控模式（1），可將控制限定義為行動限，尼爾森2、3作為預警信號； 若采用二級模式，則控制限作為預警限，忽略尼爾森2、3。 甚至可限定僅當尼爾森2和/或3涉及靠近3σ控制限的A區時才觸發。
完全可考慮其他尼爾森規則組合。
Minitab白皮書通過模擬研究證實： 針對單值控制圖，僅應用尼爾森1、2即可平衡檢測靈敏度與誤報率；
對均值圖，僅需應用尼爾森1、2、7；
對極差（R）、移動極差（mR）或標準差圖，僅需應用尼爾森1。
該方案既可保證控制圖的簡明實用，又能有效提升對失控狀態的檢測能力。
3. 三向控制圖
正如前文所述，當過程運行中存在多個顯著大于組內變異的變異源時，分組數據的Xbar-R或Xbar-S控制圖可能出現超限值過多現象。圖3再現了此類行為的典型案例，該圖展示了C級潔凈室空氣微生物計數（cfu/m³）的監測數據，每次采樣覆蓋四個點位。室內四個點位的微生物計數被判定為同質子組，隨后通過Xbar-R控制圖評估監測過程。若認為同一潔凈室污染水平可能隨采樣時間（即每周）波動，則Shewhart控制圖恒定變異的基本要求往往無法滿足（參見第一部分）。
因此，除周內變異外還存在周間變異，這解釋了超限值頻現的原因。圖3的Xbar-R控制圖易導致誤判過程失控。
鑒于存在顯著附加變異源，可通過繪制子組均值的XmR控制圖進行監控。此時過程行為表現為這些均值的X控制圖與移動極差（mR）控制圖（即將均值作為單值數據繪制）。由于均值為子組的平均值，可添加第三張控制圖反映組內變異（即不同采樣時間的極差或標準差）。最終形成的三向控制圖，如圖4所示。值得注意的是，該圖顯示過程目前處于良好受控狀態。
需謹慎使用三向控制圖。僅當分組數據同時存在顯著附加變異源時，方可優先選擇三向控制圖而非Xbar-R控制圖。
4. 設置k·σ控制限（k>3）
如第1部分所述，Wheeler證明3σ限覆蓋了來自多種非正態分布的至少97.5%數據（17）。因此，若接受最多2.5%的工藝數據可超出3σ限（Nelson準則1），則無需要求數據符合正態分布。若無法接受該（或更高）的越限率，則通過歷史數據驗證工藝性能可接受后，將控制限設為4、5或6σ可減少警報（10）。這與Shewhart的觀點一致："當通過既往經驗可預測現象未來在限定范圍內的表現時，該現象即處于受控狀態"（18）。
圖5展示了D級潔凈室（法規限值200cfu/m³）空氣中微生物計數（cfu/m³）的非正態分布實例，359次觀測中19次觸發Nelson準則1（5.3%）。將上限設為6σ后異常點僅余6個。當工藝經驗表明特定程度的異常信號屬于常規變異且無害時，需要提升kσ限值。對特定合格工藝，設置k>3的kσ控制限可視為維持受控狀態的經驗決策。
5. 基于驗收控制圖設定控制限
藥品的某些質量屬性經常在遠低于標準限度的控制限之間波動（即過程能力極高的工藝）。例如某生物原料藥的水分標準限度為10.0%（重量/重量）（圖6）。傳統的均值+3σ控制限（4.15）顯然與標準限度存在安全裕度，對應的過程能力指數Cpk為5.75，過程性能指數Ppk為5.35。對此類高能力工藝可采用驗收控制圖進行監控。這類控制圖采用與傳統控制限不同的"修正后控制限"。
其中一類驗收控制圖是基于客戶標準限度（單邊或雙邊）構建，可采用以下三種參數組合：拒收質量水平與β風險；可接受質量水平與α風險；或同時采用拒收與可接受質量水平。圖6即為某生物原料藥水分的驗收控制圖，其控制限從3西格瑪限值4.15調整為7.80%。該限值是基于可接受的不合格率0.0001%與β風險0.05推導得出。
另一類驗收控制圖則以允許偏移的過程均值為基準，而非標準限度。該方法允許過程均值偏移至某個可容忍水平，并基于該偏移均值確定3σ限值。圖7展示了某工藝允許均值從2.92向上偏移1.5σ至3.54的情形，新均值疊加3σ后形成4.77%的修正后上限。
兩類驗收控制圖均擴展了實際過程均值與修正限值間的容差帶，大幅降低數據超限的可能性。在確保歷史數據證明工藝性能與產品質量達標的前提下，企業可根據具體工藝能力調整該容差范圍。
6. 避免截斷的可報告結果
制藥實驗室報告測量結果時，使用的有效數字位數（包括小數位數）需與規格一致。例如，當某規格要求保留一位小數時，記錄或計算得到的結果即使有兩位或更多小數，也需四舍五入至一位小數。以某原料藥的批號熔點為例，其規格限度為172–178°C。實際記錄溫度時保留一位小數，但需四舍五入為整數以符合規格要求。
Borman和Chatfield曾討論使用四舍五入數據對照規格限度進行正式評估的潛在問題。當將100批原料藥的四舍五入數據繪制為圖8的控制圖時，X圖中顯示大量超出3σ上限的可報告結果，可能誤判工藝失控。但這些實際為誤報。若使用原始保留一位小數的數據繪制控制圖（圖8下），工藝則顯示受控狀態。若測量增量的步長大于未截斷數據的內在變異度，將導致誤報。熔點值的過程西格瑪為0.141，遠小于溫度截斷值的測量步長1。此條件下，過程變異在四舍五入操作中被掩蓋，數據呈現"塊狀"特征。而原始溫度數據的測量步長為0.1，與過程變異相當。因此，避免"塊狀"數據可減少超限異常值。
需注意：合規性測試應使用四舍五入結果，但工藝特性分析應使用擴展的原始數據。
7. 對擬合分布設置正態等效限值
從定義明確的分布（尤其是重尾分布）數據中計算3σ限值會導致多達2個數據點的2.5%超出限值。如Wheeler所示。如果認為這種情況不可接受，可以嘗試將數據擬合到已知的非正態分布模型并推導正態等效限值（即能包含99.73%數據的0.00135和0.99865百分位數）。超出正態等效限值的數值數量少于超出3σ限值的數量。圖9的下部軌跡顯示了C級潔凈室五個區域記錄的285個空氣微生物采樣計數的分布（法規限值為100 cfu/m³）。上部軌跡顯示數據與幾何分布的擬合效果良好（卡方檢驗p值為0.085），計算得到的0.99865百分位限值為25 cfu/m³。傳統3σ限值的簡單計算結果為16 cfu/m³。這兩個限值分別被1個（0.35%）和7個（2.45%）數據點超出。
因此，相比3σ限值，采用幾何分布模型擬合可減少6次誤報，即避免6次無效調查。圖9下部軌跡中標注的25 cfu/m³（0.99865百分位）限值僅被單個異常值超出。
需要注意的是并非所有數據集都能擬合到已知參數分布。在這種情況下，可以考慮以下非參數測量方法。
8. 基于非參數容忍區間的限值確定
如之前討論所述，當數據分布存在嚴重偏斜、非正態或難以擬合模型時，3σ控制限并不總能實現誤報警最小化。這種情況下可采用非參數容忍區間方法，避免任何分布假設。Wheeler（參考文獻24）曾指出容忍區間的局限性，認為其基于全局標準差計算，不適宜替代3σ控制限。然而由于容忍區間旨在覆蓋近乎全體數據，若歷史數據表明過程性能持續穩定，可考慮將其作為實際控制限。
圖10展示了C級潔凈室420個微生物計數的直方圖，數值范圍0-34 cfu/m³（法規限值100 cfu/m³）。本例設定95%置信水平時，分析得出上限34 cfu/m³，該限值覆蓋了99.3%的總體數據。值得注意的是，無分布假設限值的可靠估計需足夠大的數據量支撐。例如要確保95%置信水平下99%數據落入限值內，至少需要約300個樣本量。
9. 將數據百分位數作為限值的確定方法
一種更簡便的非參數方法來設定警報或行動限是直接計算第k百分位數（0<k<100）。這種百分位法已應用于圖10中的同源數據集。95%和99%百分位數分別為24和32 cfu/m³，并在直方圖上標注。這些數值可分別作為警報限和行動限的設置依據。
需要再次強調的是，這種百分位法應當基于具有長期實踐支撐的大樣本數據集應用，且需確保對應時段的工藝性能和產品質量均處于滿意狀態。
10. 以規格允差比例設定限值
第三種非參數且完全經驗化的方法可應用于高能力工藝。當長期實踐表明工藝性能始終運行在遠低于規格限的控制限內時，可采用經驗閾值作為警報或行動限。美國藥典（USP）在制藥用水案例中指出：
"企業應基于歷史數據或水質標準比例建立過程控制水平"(25)。筆者觀察到兩家生物科技公司將C級區原始終處于個位數微生物水平的100 cfu/m³法規限值，分別設定為50%或80%的經驗限值。圖11顯示了三個采樣點的純化水微生物計數，絕大多數數值遠低于100 cfu/mL的規格限?？捎幸鈱⒕瘓笙拊O定為規格允差的合理比例（如20或50 cfu/mL），并將規格限（100 cfu/mL）作為行動限。此方法同樣需要長期穩定運行的工藝實踐證明所選警報限的合理性。
結論
建議采取十種實用工具或措施（見表一），用于最大限度減少實際流程數據在圖表中原樣繪制時產生的誤報警，前提是同步驗證工藝性能及產品質量處于受控狀態。這些工具將減少對實際處于受控狀態的生產流程中表面無害偏差開展無謂調查的情況。
來源：文亮頻道
