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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-29 11:50
摘要
藥物共晶技術(shù)可在不改變藥物分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性的基礎(chǔ)上，改善藥物的理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、可壓性、滲透性和生物利用度等）。藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式，因其在藥物研究領(lǐng)域表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢而備受關(guān)注。本文通過文獻(xiàn)調(diào)研，簡述藥物共晶技術(shù)研究進(jìn)展并提出藥學(xué)研究思考，以期為共晶藥物研究提供參考。
關(guān)鍵詞
藥物共晶技術(shù)；研究進(jìn)展；藥學(xué)研究思考
藥物共晶歷史最早可追溯至1844年，Wohler首次發(fā)現(xiàn)苯醌和對苯二酚（1∶1）共晶物，后續(xù)長達(dá)100多年對于該共晶物的結(jié)晶形態(tài)一直存在爭議，直到1958年其結(jié)構(gòu)才得以明確[1]。隨著對共晶概念及作用機(jī)制的認(rèn)知不斷深入，從20世紀(jì)80年代末開始，對共晶藥物的研究逐漸興起。藥物共晶技術(shù)可在不改變藥物分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性的基礎(chǔ)上，改善藥物的理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、可壓性、滲透性和生物利用度等）[2]。藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式，因其在藥物研究領(lǐng)域表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢而備受關(guān)注。當(dāng)前共識認(rèn)為藥物共晶是在同一個晶格中，由2種或以上不同分子和/或離子化合物[通常為活性藥物成分和共晶形成物（coformers）]以固定的化學(xué)計量比通過非離子鍵或非共價鍵結(jié)合形成的晶體物質(zhì)[3]。因此，藥物共晶既不是常規(guī)的晶型、溶劑化物/水合物，也不是簡單的鹽，而是通過分子間相互作用（如氫鍵、范德華力、π?π相互作用、鹵素鍵）而形成的多組分晶體[4]，見圖1。
目前，已有共晶藥物獲批上市，共晶藥物上市情況舉例見表1。
筆者經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研，對藥物共晶制備技術(shù)、共晶表征方法以及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為共晶藥物研究提供參考。
1.共晶制備技術(shù)
藥物共晶的制備技術(shù)主要可歸納為液體法和固體法，近年來也有熱熔擠出法、超臨界流體法等新技術(shù)用于藥物共晶制備研究[6]，主要方法如下。
1.1 液體法
液體法是共晶制備常用方法，主要包括溶劑蒸發(fā)法、溶液結(jié)晶法、漿料轉(zhuǎn)化法、噴霧干燥法/冷凍干燥法等。
溶液蒸發(fā)法為共晶制備常用手段，將原料藥和共晶形成物溶解在單一溶劑或混合溶劑中，在合適條件下將溶劑蒸發(fā)后得到單晶樣品，該方法可得到較大晶體，適用于單晶衍射樣品的制備[7]。Chow等[8]采用溶劑蒸發(fā)法制備得到布洛芬?煙酰胺共晶，較布洛芬具有更好的溶解度，并且可降低引濕性、提高壓片可壓性。
溶液結(jié)晶法包括冷卻溶劑法和反應(yīng)溶劑法，其中冷卻溶劑法利用不同溫度下藥物的飽和溶解度差異而析晶，將藥物與共晶形成物溶解在溶劑中，然后通過降低溶液溫度實現(xiàn)過飽和析出，從而得到共晶物。Holanˇ等[9]通過冷卻溶劑法在乙醇溶液中得到阿戈美拉汀?檸檬酸共晶，考察了冷卻速度和晶種量對最終產(chǎn)品中晶體尺寸分布的影響。反應(yīng)溶劑法利用三元相圖操作區(qū)域中晶型的相對穩(wěn)定性及其析晶動力學(xué)獲得共晶。Rodríguez?Hornedo等[10]以三元相圖為依據(jù)制備了卡馬西平?糖精共晶體，探索了共晶形成的可操作范圍，并證明了過飽和溶解度和誘導(dǎo)時間的關(guān)系。
漿料轉(zhuǎn)化法是一種有效的共晶篩選技術(shù)，該方法將藥物和1或2種共晶形成物溶解在少量溶劑中形成混懸漿料，使藥物和共晶形成物活性值都高于共晶形成所需臨界值，最大限度提升了共晶物形成的可能性。Zhang等[11]開發(fā)了漿料轉(zhuǎn)化法共晶篩選技術(shù)，并在16個藥物共晶系統(tǒng)中進(jìn)行了預(yù)測，該篩選技術(shù)有利于提高研究人員對共晶藥物的篩選效率。
噴霧干燥法/冷凍干燥法也可用于共晶制備，較溶液結(jié)晶法可更快得到共晶物，減少低溶解組分相分離和沉淀風(fēng)險。噴霧干燥法可將藥物和共晶形成物的溶液或混懸液通過噴霧干燥技術(shù)蒸發(fā)溶劑從而制備共晶，該技術(shù)產(chǎn)出效率高，可進(jìn)行規(guī)模放大且可連續(xù)生產(chǎn)。Walsh等[12]使用噴霧干燥法制備磺胺二甲基苯胺和4?氨基水楊酸共晶體。冷凍干燥法通過將冷凍狀態(tài)下目標(biāo)物從固相直接升華去除水分/溶劑得到共晶物，該方法可供注射用無菌原料的生產(chǎn)，但該方法易生成無定型或亞穩(wěn)態(tài)晶體。Eddleston等[13]通過冷凍干燥法制備茶堿?草酸共晶體。
1.2 固體法
固體法在共晶制備過程中不使用或使用少量溶劑，主要包括干研磨法、液體輔助研磨等。
干研磨法系將目標(biāo)分子和共晶形成物在干燥固體狀態(tài)下經(jīng)手動（研缽和研杵）或機(jī)械（自動球磨機(jī)）方式施加壓力而制備共晶。Hu等[14]通過在混合研磨機(jī)中以固定頻率及合適溫度下，將固定計量比的組分研磨90min，制備硫噻唑?羧酸共晶體。
液體輔助研磨是在研磨開始之前向干燥固體中加入少量溶劑，溶劑在協(xié)助共晶形成方面具有催化作用，液體輔助方法比干研磨法更容易形成共晶。隨著添加到研磨介質(zhì)中的溶劑增加，共晶形成動力學(xué)有增加的趨勢。Chadha等[15]采用液體輔助研磨技術(shù)，篩選不同共晶形成物（如吡啶甲酸、煙酰胺和咖啡因）的橙皮素共晶體，顯示制成共晶體后橙皮素的生物利用度提高約4~5倍。
1.3 其他方法
隨著科技發(fā)展，近年來熱熔擠出法、超臨界流體法等新技術(shù)也應(yīng)用于共晶制備研究。
熱熔擠出技術(shù)中，在不使用溶劑的情況下，通過加熱改善藥物和共晶形成物的接觸面積，充分混合形成共晶物，該方法不適用于熱不穩(wěn)定藥物。Dhumal等[16]通過對熱熔擠出溫度及擠出參數(shù)的研究，制備了布洛芬?煙酰胺共晶體，較液體法提高了共晶轉(zhuǎn)化率并縮短了生產(chǎn)時間。
超臨界流體法是制備共晶的方法之一，用于制備高純度共晶。在這種生產(chǎn)過程中，超臨界流體被用作溶劑、反溶劑或共溶劑，最常見的是二氧化碳加壓、加熱到臨界點(diǎn)以上形成超臨界相，從而使其具有氣體的擴(kuò)散性和液體的溶劑化性質(zhì)。Müllers等[17]使用超臨界流體制備IBC?NA（1∶1）共晶物，顯示該技術(shù)可保證組分間正確的計量比例，無須干燥和粉碎等后處理，而且屬于不使用有機(jī)溶劑的環(huán)保工藝。
2.共晶表征方法
共晶表征是共晶研究的重要環(huán)節(jié)，熱分析法、X射線衍射法、光譜學(xué)方法、固態(tài)核磁共振法、顯微鏡法和其他物理技術(shù)被廣泛用于單個化合物、鹽、共晶體等藥物結(jié)晶形態(tài)的研究[18]。不同表征方法可以反映藥物的結(jié)構(gòu)、化學(xué)成分和結(jié)晶狀態(tài)等性質(zhì)特征，有時僅靠一種方法不能完全確定藥物特性，需結(jié)合不同的互補(bǔ)技術(shù)手段綜合判斷。常見共晶表征方法如下。
2.1 熱分析法
熱分析方法廣泛用于固體藥物的物理表征，按一定程序?qū)悠芳訜幔占瘶悠冯S溫度變化的信息從而確定樣品特性。最常用的熱分析方法是差示掃描量熱法（differential scanning calorimetry，DSC）和熱重分析法（thermal gravimetric analysis，TGA）。DSC方法可根據(jù)熔點(diǎn)、焓和熱容等變化用于表征共晶結(jié)晶度的變化，反映結(jié)晶純度和共晶混合物組成等。吸熱峰的形狀、外觀或強(qiáng)度變化有助于預(yù)測藥物和共晶形成物之間的相互作用類型、穩(wěn)定性等。由于共晶的熔點(diǎn)不同于各組分各自的熔點(diǎn)，當(dāng)有新的吸收峰出現(xiàn)時可考慮是否為共晶峰[19]。TGA在程序控溫下獲得樣品質(zhì)量與溫度之間關(guān)系，熱重曲線反映了物質(zhì)由于物理、化學(xué)性質(zhì)（如吸收、熔化、升華、蒸發(fā)、氧化、還原及降解等）引起的質(zhì)量變化[20]。該方法在共晶表征中可以量化晶體熔化、升華或樣品分解等過程，反映晶型純度。另外，熱重曲線還可以確定晶體中是否含有結(jié)晶水或溶劑。
2.2 X射線衍射法
X射線衍射法可用于區(qū)分結(jié)晶和非結(jié)晶形式，識別晶體的不同固體形式，確定晶體結(jié)構(gòu)，并可分析不同晶體形式之間的差異。X射線衍射法包括粉末X射線衍射（X?ray powder diffraction，XRPD）和單晶X射線衍射（X?ray single crystal diffraction，XRSD）。XRPD可根據(jù)特征峰的位置與強(qiáng)度推測是否屬于共晶態(tài)或新晶型產(chǎn)生，還可用于多晶態(tài)定性/定量分析，對比不同原料藥批間差異或研究樣品與目標(biāo)樣品的差異[21]。XRSD法可以在原子水平上測定晶體分子的結(jié)構(gòu)、原子排布及化學(xué)鍵信息，是如今鑒定藥物共結(jié)晶形成與否的重要手段，但并不是所有共晶藥物都可以培養(yǎng)出試驗用單晶[22]。
2.3 光譜學(xué)方法
光譜學(xué)技術(shù)經(jīng)常用于固體藥物表征，可鑒定不同藥物固體形式的結(jié)構(gòu)和組成，確定組分間結(jié)合狀態(tài)，具有操作便捷、樣品用量少且對其不產(chǎn)生破壞的特點(diǎn)，主要包括傅立葉變換紅外光譜（Fourier?transform infrared，F(xiàn)T?IR）和拉曼光譜（Raman spectroscopy，RS）。FT?IR為樣品由于吸收光的能量引起分子中偶極矩改變的振動，被廣泛用于藥物晶型的預(yù)測和評價，可一定程度上表征共晶的分子結(jié)構(gòu)和分子間相互作用方式，如當(dāng)組分通過氫鍵等化學(xué)鍵形成共晶后，其化學(xué)鍵吸收峰會發(fā)生相應(yīng)偏移，據(jù)此判斷是否形成共晶[23]。RS為樣品由于單色光照射后產(chǎn)生光的綜合散射效應(yīng)，引起分子中極化率改變的振動，可用于研究非極性基團(tuán)和對稱性振動。RS與FT?IR相互補(bǔ)充，某些在FT?IR吸收不明顯的非極性基團(tuán)在RS能很好地表現(xiàn)出來[24]。
2.4 固態(tài)核磁共振法
固態(tài)核磁共振法是研究有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)的有力手段之一，該技術(shù)對分子內(nèi)晶體堆積效應(yīng)及弱分子內(nèi)非共價鍵非常敏感，在識別化合物、確定分子結(jié)構(gòu)和獲得動力學(xué)參數(shù)方面具有重要意義，該技術(shù)可用于晶態(tài)和非晶態(tài)藥物樣品定性和定量分析[25]。根據(jù)核磁共振波譜圖上共振峰的位置、強(qiáng)度和精細(xì)結(jié)構(gòu)可判斷共晶中碳原子和氫原子的化學(xué)環(huán)境，根據(jù)特征峰的位移可分析藥物和共晶形成物分子間作用力，判斷是否形成共晶。另外，固態(tài)核磁共振法在檢測共晶氫鍵形成的具體位置、區(qū)分不同氫鍵的排列順序、預(yù)測共晶純度等方面也具有較強(qiáng)參考價值，該方法為共晶結(jié)構(gòu)確證研究提供補(bǔ)充和佐證[26]。
2.5 顯微鏡法
顯微鏡法主要用于檢查固體樣品形狀和大小以及識別樣品中的固態(tài)形式。當(dāng)前，已有不同類型的顯微鏡被用于表征藥物晶體，本文主要就掃描電鏡（scanning electron microscopy，SEM）、光學(xué)顯微鏡（optical microscopy，OM）和偏光顯微鏡（polarized light microscopy，PLM）進(jìn)行論述。其中通過SEM方法顯微鏡獲得的圖像可對樣品進(jìn)行定量和定性觀察，如形態(tài)、尺寸、尺寸分布、晶體形狀、粉末均一性等[27]，可區(qū)別于不同結(jié)晶技術(shù)得到樣品的晶型差異，識別藥物晶型。OM方法可直接觀察藥物晶體，如顆粒大小、形狀等，還可通過原位攝像機(jī)持續(xù)監(jiān)測晶型形成過程。PLM方法可鑒別樣品是單折射性（各向同性）或雙折射性（各向異性），由于晶體具有雙折射性，可利用光通過樣品時會產(chǎn)生偏振光的原理，確定是否為結(jié)晶狀態(tài)[28]。
3.共晶技術(shù)應(yīng)用
共晶技術(shù)可以改善藥物理化特性、藥動學(xué)特性，如溶解度/溶解速率、生物利用度、顆粒形態(tài)/大小、可壓性、熔點(diǎn)、物理形態(tài)、穩(wěn)定性以及滲透性等[29]，常見應(yīng)用如下。
3.1 溶解度/溶出速率
共晶技術(shù)在提高原料藥的溶解度/溶出速率方面具有潛在優(yōu)勢。Kang等[30]證明了非布司他經(jīng)共晶技術(shù)得到非布司他?精氨酸共晶體后溶解度由7.5提升至571mg·L-1。共晶不僅能夠提高藥物的溶解度和溶出速率，還可用于降低藥物溶解速度，調(diào)控藥物發(fā)揮作用時間。如Goud等[31]成功制備了用于治療結(jié)膜炎和其他眼部疾病的抗生素磺胺乙酰胺的共晶體，并發(fā)現(xiàn)與咖啡因共晶后可降低磺胺乙酰胺的溶出速率，從而增加藥物在眼部停留時間，減慢藥物消除速度從而達(dá)到緩釋效果。
3.2 生物利用度
生物利用度很大程度上受溶解度/溶出速率影響，尤其對于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)Ⅱ和Ⅳ類藥物，共晶技術(shù)可以通過改善藥物溶解度進(jìn)而增加藥物吸收，如Stanton等[32]通過將藥物AMG517與羧酸共結(jié)晶而增加溶解度，進(jìn)而增加生物利用度。另外，聚合物和其他輔料可以作為結(jié)晶抑制劑，改善共晶藥物在溶解過程中的過飽和濃度，進(jìn)而提高生物利用度，Childs等[33]通過使用增溶劑（1%維生素E聚乙二醇琥珀酸酯）和沉淀抑制劑（2%羥丙甲纖維素）制備達(dá)那唑?香草醛共晶體，從而顯著提高了藥物的生物利用度。
3.3 滲透性
生物膜的滲透性是決定藥物吸收和分布特征的關(guān)鍵因素。藥物分子與共晶形成物結(jié)合為共晶之后可使相關(guān)化學(xué)實體的極性變化，從而影響藥物的滲透性。有報道顯示藥物共晶在調(diào)節(jié)藥物滲透性方面的作用，如利尿藥物氫氯噻嗪、抗腫瘤藥物5?氟尿嘧啶共晶后的滲透性有所改善[34-35]。
3.4 穩(wěn)定性
原料藥在環(huán)境濕度較高的情況下會吸附空氣中的水分，造成藥物聚集、潮解甚至晶型轉(zhuǎn)變，藥物共晶可作為一種降低藥物引濕性的方法。Trask等[36]用脂肪族二羧酸預(yù)先制備了一系列咖啡因共晶體，并評估了在不同濕度條件下的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示咖啡因?草酸共晶可避免咖啡因分子直接與水分子結(jié)合而引起晶型轉(zhuǎn)變，使藥物在高濕度條件下保持穩(wěn)定。另外，光照暴露也可能導(dǎo)致藥物發(fā)生某些變化，進(jìn)而影響產(chǎn)品療效。當(dāng)前已有報道嘗試使用共晶技術(shù)解決原料藥的光穩(wěn)定性問題，Vangala等[37]研究證明藥物共晶有助于避免呋喃妥因在紫外線照射下發(fā)生化學(xué)降解。
3.5 粉體學(xué)性質(zhì)
片劑由于其生產(chǎn)工藝成熟及患者服用方便等因素作為最常見劑型之一，但在片劑研發(fā)及生產(chǎn)時經(jīng)常遇到物料流動性不佳和可壓性差等情況。運(yùn)用共結(jié)晶技術(shù)有望改善原料藥的晶體堆積和機(jī)械性能，Karki等[38]通過對乙酰氨基酚與草酸、茶堿等進(jìn)行共晶制備研究，得到的共晶藥物具有層狀結(jié)構(gòu)，有助于提高物料的流動性和可壓性。
3.6 氣味掩蓋
口腔崩解片或速溶片使用時無須咀嚼或用水送服，提高了老年人及兒童等人群的服藥便利性。易崩解藥物常使用掩味劑改善患者服藥體驗，目前添加糖類輔料為氣味掩蓋常用方式。研究顯示藥物共晶可掩蓋制劑味道，如Arafa等[39]通過使用三氯蔗糖作為共晶形成物制備氫氯噻嗪共晶，可用于掩蓋藥物味道，并同時增加了藥物的溶解度。
4.藥物共晶研究考量
藥物共晶在提高藥物溶解度、生物利用度、滲透性及穩(wěn)定性等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，近年來隨著共晶制備技術(shù)、表征技術(shù)及應(yīng)用等方面研究進(jìn)展，共晶技術(shù)顯示出良好的發(fā)展前景。
筆者對共晶藥物淺談以下幾點(diǎn)思考：藥物共晶是一種新的藥物固態(tài)形式，具有很多單組分不具有的優(yōu)勢，可改善原料藥理化性質(zhì)、提升制劑成藥性、拓寬臨床用藥范圍，具有研發(fā)價值。除了已上市產(chǎn)品，許多新共晶藥物在臨床試驗中顯示出了良好的應(yīng)用前景，有望進(jìn)一步滿足臨床用藥需求。另外，還可通過對已上市藥物進(jìn)行共晶藥物設(shè)計篩選，可進(jìn)一步發(fā)揮老藥新用的臨床價值，延長其生命周期[40]。
藥物共晶自首次發(fā)現(xiàn)至今已有100多年歷史，近30年才得到較快發(fā)展，當(dāng)前可檢索到大量文獻(xiàn)/專利等信息，包含共晶藥物設(shè)計、篩選、制備、表征及應(yīng)用等多個維度，但實際上市共晶藥物屈指可數(shù)，說明共晶藥物從發(fā)現(xiàn)到轉(zhuǎn)化為上市產(chǎn)品仍存在一定技術(shù)開發(fā)難度，如共晶原理及機(jī)制的復(fù)雜性、低于預(yù)期的過飽和溶解度、共晶藥物的安全性、高劑量藥物制劑困難性、多晶態(tài)及非常規(guī)的制劑特性、難以預(yù)測的體內(nèi)外相關(guān)性等[41]。
在藥物開發(fā)中，應(yīng)選擇合適的活性藥物成分和共晶形成物進(jìn)行預(yù)測和篩選，建立穩(wěn)健模型探索共晶分子間相互作用，在共晶機(jī)制探究方面需進(jìn)一步深入；原料藥研發(fā)及生產(chǎn)過程涉及工藝、設(shè)備、過程控制、批量放大操作及結(jié)晶行為均可能影響到藥物共晶過程，需合理進(jìn)行工藝選擇，減少變量和不確定性；結(jié)構(gòu)確證及表征建議采用多種技術(shù)手段進(jìn)行綜合解析。制劑生產(chǎn)時需考慮共晶引起的藥物理化性質(zhì)變化，并結(jié)合共晶特點(diǎn)選擇合適的處方和生產(chǎn)工藝。另外，還需重點(diǎn)關(guān)注共晶藥物晶型、晶型純度以及晶型穩(wěn)定性等研究。共晶藥物雖然可用于提高溶解度或穩(wěn)定性，但也會影響其體內(nèi)藥動學(xué)/生物利用度，也可在體外模型預(yù)測體內(nèi)行為方面進(jìn)行探索，為后續(xù)藥理研究及臨床研究提供指導(dǎo)。
來源：《中國新藥雜志》 2025年 第34卷 第5期
來源：凡默谷
