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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-01-13 09:18
蒽環(huán)類藥物，臨床上被廣泛用作抗腫瘤抗生素，是過去幾十年來研究較多且發(fā)展較快的一類抗癌藥物。這類結(jié)構(gòu)由于構(gòu)效較為清晰，也是藥物設(shè)計-合成人員非常熟悉的類別。隨著臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，其具有統(tǒng)計意義的不良反應(yīng)也成為了這類藥物的附屬特點(diǎn)。因此，了解蒽環(huán)類藥物的結(jié)構(gòu)、機(jī)制、療效、毒性等概況是藥物設(shè)計合成人員日常知識儲備較好的方式。
1、蒽環(huán)類藥物發(fā)展歷史
蒽環(huán)類藥物，1950年由H·Brockmann所命名，通常指的是蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，又叫做蒽環(huán)糖苷類抗生素。其結(jié)構(gòu)通常由蒽環(huán)結(jié)構(gòu)和糖苷兩部分組成，以阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素為例，基本結(jié)構(gòu)為蒽環(huán)與一個氨基糖以糖苷鍵相連。
1963年，柔紅霉素首先被合成，立即被應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病的治療，至今仍發(fā)揮重要作用。1968年，多柔比星問世，其同時具有抑制RNA與DNA合成作用，對RNA的抑制作用最強(qiáng)，抗瘤譜最廣，對各種生長周期的腫瘤細(xì)胞均有效。吡柔比星、表柔比星與多柔比星相比，其療效相當(dāng)，心臟毒性更低，獲得廣泛應(yīng)用；而脂質(zhì)體ADM的問世，使心臟毒性進(jìn)一步降低，同時具有某些腫瘤靶向性的特點(diǎn)。
目前，臨床上常用的蒽環(huán)類藥物有柔紅霉素、多柔比星、吡柔比星、伊達(dá)比星、戊柔比星以及米托蒽醌等；廣泛地用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及軟組織肉瘤等；其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等。
2、蒽環(huán)類藥物國內(nèi)相關(guān)指南
蒽環(huán)類藥物，自上市至今已積累很多臨床數(shù)據(jù)，故而國內(nèi)外對該類藥物所制定的指南也相對較多。在我國，不僅對其進(jìn)行了分類治療指南，甚至對這類結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的非常明確的不良反應(yīng)（如嚴(yán)重的心臟毒），也制定了相關(guān)指南。國內(nèi)指南包括（但不限于）以下：
《中國蒽環(huán)類藥物治療惡性腫瘤專家共識》
《中國蒽環(huán)類藥物治療淋巴瘤專家共識》
《中國蒽環(huán)類藥物治療白血病專家共識》
《中國蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌專家共識》
《中國蒽環(huán)類藥物治療泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤專家共識》
《中國蒽環(huán)類藥物特性專家共識》
《中國蒽環(huán)類藥物應(yīng)用心臟毒性處理專家共識》
3、蒽環(huán)類藥物顯著的不良反應(yīng)
臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。在今天，任何一個藥物的上市，心臟毒性問題是必不可少的研究項目，而心臟毒問題也恰好是蒽環(huán)類藥物的重要軟肋之一，這也正是筆者總結(jié)這類藥物結(jié)構(gòu)的緣由所在。
心臟毒性
蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性，按照出現(xiàn)的時間可以分為急性、慢性和遲發(fā)性。急性心臟毒性在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)病例表現(xiàn)為心包炎和急性左心衰。慢性心臟毒性在用藥后1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰。遲發(fā)性心臟毒性在用藥后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)為心衰、心肌病及心律失常等。多數(shù)患者在蒽環(huán)類藥物給藥后可較快地發(fā)生心肌損傷，且隨著時間的延長愈加明顯。在給予蒽環(huán)類藥物數(shù)年后，超過50%患者可發(fā)生左心室亞臨床超聲變化，如后負(fù)荷增加或收縮能力下降。蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。
骨髓抑制
蒽環(huán)類藥物另一個常見的不良反應(yīng)，為骨髓抑制，當(dāng)前可通過給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、促血小板生成素和成分輸血等治療來解決。患者中性粒細(xì)胞低于1.0×109/L時應(yīng)給予rhG-CSF，血小板數(shù)低于20×109/L時需靜脈輸注血小板，也可使用TPO等促進(jìn)血小板恢復(fù)。在使用rhG-CSF、rhGM-CSF時應(yīng)在化療結(jié)束后24～48h開始使用，不在化療前或化療過程中使用。
4、從作用機(jī)制來理解不良反應(yīng)
蒽環(huán)類藥物不良反應(yīng)是如何產(chǎn)生的呢？這要看它的作用機(jī)制。最主要的為：蒽環(huán)類藥物嵌入DNA分子，非特異性插入相鄰堿基對之間，與核糖-磷酸骨架結(jié)合，導(dǎo)致DNA分子局部解螺旋，并可干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ重新連接斷裂的DNA雙鏈，從而阻礙DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和RNA合成過程。
總的來說，蒽環(huán)類藥物作用機(jī)制有如下推斷：1）嵌入DNA堿基對之間，干擾DNA轉(zhuǎn)錄、信使核糖核酸（mRNA）合成；2）促使拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ裂解DNA，破壞其3級結(jié)構(gòu)；3）抑制DNA多聚酶Ⅰ，抑制DNA合成；4）產(chǎn)生氧自由基，破壞細(xì)胞膜功能，這與心臟毒性相關(guān)；5）主要由多藥耐藥基因（MDR1）介導(dǎo)耐藥，部分藥物之間有不完全交叉耐藥；6）抑制RNA合成所需濃度僅為抑制DNA合成濃度的1/10～1/6。
5、多種假說進(jìn)一步支撐不良反應(yīng)誘因
氧自由基損傷學(xué)說
在還原型輔酶I脫氫酶和多種還原酶的作用下，蒽環(huán)類藥物的蒽醌基團(tuán)被還原成半醌自由基，完成電子傳遞過程后生成超氧陰離子和羥自由基，導(dǎo)致線粒體及微粒體脂質(zhì)過氧化，損傷心肌細(xì)胞。同時，蒽環(huán)類藥物降低心肌細(xì)胞中抗氧化酶系如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的含量，使自由基、超氧化物不能被及時清除，加重心肌細(xì)胞的損傷。
鐵離子代謝紊亂學(xué)說
鐵調(diào)節(jié)蛋白與鐵效應(yīng)元件的結(jié)合發(fā)生改變，可能也是蒽環(huán)類藥物心臟毒性的一個重要機(jī)制。蒽環(huán)類藥物進(jìn)入體內(nèi)，一方面，引起氧化反應(yīng)，激活鐵調(diào)節(jié)蛋白，使轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達(dá)增加，細(xì)胞內(nèi)鐵沉積增加；另一方面，與鐵形成復(fù)合物，這種復(fù)合物不僅催化電子從巰基轉(zhuǎn)移給氧，形成活性氧，而且與心臟磷脂的親和力很高，結(jié)合后導(dǎo)致多種細(xì)胞器膜功能的損傷從而產(chǎn)生心臟毒性。
鈣超載及代謝學(xué)說
蒽環(huán)類藥物進(jìn)入體內(nèi)，一方面，可激活肌漿網(wǎng)上的Ca2+通道，使胞漿內(nèi)Ca2+增加，此過程稱為心肌細(xì)胞鈣超載。鈣超載通過影響心肌的電活動從而誘發(fā)心律失常；另一方面，可抑制肌漿網(wǎng)膜上的鈣泵，使肌漿網(wǎng)攝取Ca2+能力下降，三磷酸腺苷（ATP）合成障礙導(dǎo)致心臟毒性。
細(xì)胞凋亡學(xué)說
蒽環(huán)類藥物可直接激活轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)腫瘤細(xì)胞Fas基因的表達(dá)、下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，增強(qiáng)p53蛋白表達(dá)啟動細(xì)胞凋亡程序，使得心肌細(xì)胞內(nèi)鐵和過氧化氫進(jìn)一步沉積，最終導(dǎo)致心力衰竭。
（舉例：多柔比星毒性的分子機(jī)制）
6、小結(jié)
從不良反應(yīng)來看，細(xì)胞毒類藥物存在的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，是很正常的事情，但很難避免，因此，這也成為靶向藥物的快速發(fā)展的驅(qū)動因素之一。
從藥物的臨床狀態(tài)來說，目前許多化療方案中均含有蒽環(huán)類藥物，當(dāng)前循證醫(yī)學(xué)還不足以支持在相關(guān)化療方案中“去蒽環(huán)”，故當(dāng)前該類藥物的臨床價值還很重要。
從藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計來說，相信該類結(jié)構(gòu)是許多同行非常熟悉的改造對象，一般而言，研究方向應(yīng)該是腫瘤；但許多在研方向不是腫瘤的小伙伴就要注意了，當(dāng)你設(shè)計一類藥物，且隨著活性的篩選將要碰觸到蒽環(huán)類結(jié)構(gòu)時，就要多加考慮安全性問題了！當(dāng)然，這也并不意味著這類結(jié)構(gòu)就不能碰！
參考：
1.Molecular mechanism of doxorubicin-induced cardiomyopathy – An update.2018
2.Deciphering the molecular mechanism during doxorubicin-mediated oxidative stress, apoptosis through Nrf2 and PGC-1α in a rat testicular milieu.2019
3. Role of Endothelium in Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy.2018
4. Doxorubicin induced heart failure:Phenotype and molecular mechanisms.2018
5. 國內(nèi)相關(guān)指南
6. 藥渡數(shù)據(jù)
7. CNKI
來源：藥渡
