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嘉峪檢測網 2022-04-25 23:01
摘要
同常規口服制劑相比，咀嚼片具有許多優點，尤其適用于老人和兒童等吞咽困難的人群。然而，咀嚼片的質量評價體系尚不完善。咀嚼片通常需在口腔中充分咀嚼后進入胃腸道，其潤濕、崩解、溶出等過程與普通片劑有所不同。因此，普通片劑的質量評價方法往往不適用于咀嚼片。本文參考美國FDA 于2018 年發布的咀嚼片質量評價指南，討論咀嚼片相比于普通片劑的特殊性，并從硬度、溶出度、口感評價三方面對國內外咀嚼片的質量評價研究進行綜述，以期為咀嚼片的開發提供參考。
正文
咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片劑[1],常加入蔗糖?甘露醇?山梨醇?薄荷?食用香料等輔料以調整口味[2]?在臨床上,咀嚼片因其獨特的優勢而應用廣泛?相比于普通片劑或膠囊,咀嚼片服用方便,無需用水送服,可以隨時隨地服用,同時咀嚼后可促進藥物在體內的溶解和吸收; 相比于口服液體制劑,咀嚼片劑量準確,穩定性好,便于生產運輸[3]?咀嚼片尤其適用于老人?兒童等吞咽困難的人群,其良好的口感能大大提高兒童的順應性,體現了以患者為中心的藥品設計理念?
隨著咀嚼片臨床用藥價值的提升以及掩味技術的快速發展,越來越多的藥物被研制成咀嚼片,如預防和治療兒童哮喘的孟魯斯特納咀嚼片?抗微生物藥頭孢克洛咀嚼片?治療高磷血癥的碳酸鑭咀嚼片等?除了傳統意義上的咀嚼片外,可實現個性化給藥的3D 打印咀嚼片以及具有更高適口性的軟咀嚼片?咀嚼膠劑和咀嚼分散片也被相繼開發?目前,我國咀嚼片的質量評價仍沿用普通片劑的相關指導原則,針對其特殊性的質量評價工作尚處于空白?由于咀嚼片需在口腔中充分咀嚼后進入胃腸道,其潤濕?崩解?溶出等過程與普通片劑不同,因此,《中華人民共和國藥典》中對普通片劑的硬度?崩解時限?溶出度等檢查法不完全適用于咀嚼片; 此外,咀嚼片的口感評價至關重要,真正適用于咀嚼片的質量標準和指導原則亟須建立和完善?
2018 年,美國FDA 發布了一份咀嚼片質量評價的指南( 以下簡稱FDA 指南) [4],指出了過去批準的很多咀嚼片在質量控制方面存在資料不完整?質量指標數據仍處于很寬泛的范圍而未達到接受標準等問題?FDA 鼓勵目前已批準的咀嚼片或非申請的咀嚼片的生產商重新評價其關鍵質量屬性,并確保適當的質量標準?FDA 指南列舉了人用咀嚼片的關鍵質量屬性,并對咀嚼片的研發?生產?標簽信息等提出建議,對我國的咀嚼片質量控制具有一定的借鑒意義?本文參考該指南,對咀嚼片相比于普通片劑的特殊性進行了討論,從硬度?溶出度?口感評價?崩解時限?命名和標識等方面對國內外咀嚼片的質量評價研究展開綜述?而對于重量差異?含量均勻度?微生物限度等與常規片劑相同的檢查項目,本文不做贅述?
1、硬度
《中華人民共和國藥典》2020 年版[1]對咀嚼片硬度的要求為“咀嚼片的硬度應適宜”,該質量指標太過寬泛?理想的咀嚼片應同時具有適宜的硬度下限和硬度上限?硬度下限要求能為片劑提供一定的抗壓能力,以順利進行生產?包裝和運輸,通?？蓞⒖计胀ㄆ瑒┑挠捕纫?即硬度在50 N 以上,抗張強度在1. 5 ~ 3. 0 MPa 為好[2]?咀嚼片的硬度上限應確保片劑具有合適的咀嚼性,以免在咀嚼過程中對牙齒?下頜造成損傷,其測試方法應盡可能地模擬實際咀嚼過程,如唾液潤濕?模擬牙齒咀嚼等[5]?FDA 建議[4],咀嚼片應具有較低的硬度值( 如< 118 N) ?如果咀嚼片在短時( 約30 s) 暴露于唾液中顯著崩解和/或硬度降低,可以考慮較高的硬度值( > 118 N) ?在其他情況下,申請者應對所提出的硬度提供理由?
1.1、測定方法
普通片劑硬度通常指片劑的徑向破碎力( Fh ) ,單位為kN,抗張強度通常指單位面積的徑向破碎力( σh ) ,單位為kPa 或MPa[6],兩者關系見公式( 1) ?
其中D 為片劑直徑,H 為片劑厚度,測量方式見圖1A?
然而,在實際咀嚼過程中,咀嚼片所受到的力往往是軸向破碎力( 見圖1B) ,且對于同一片劑而言,軸向破碎力往往大于徑向破碎力,以公式( 2) 計算的三點軸向抗張強度( σf ) 更適合衡量咀嚼性?直徑在16 ~ 19 mm 的圓形片劑,抗張強度上限為2 MPa[6]?
其中Ff 為軸向破碎力,D 為片劑直徑,H 為片劑厚度,L 為2 個下支座之間的定距,通常建議L =2 /3D?
1.2、咀嚼難度指數( chewing difficulty index,CDI)
軸向破碎力和徑向破碎力之間存在相關關系,這使得咀嚼片的實際生產過程能夠通過徑向破碎力進行監測[5]?Gupta 等[7]對此進行了進一步推導:
CDI 即為圓形片劑的徑向破碎力與片劑厚度的乘積,FDA 指南中采用了CDI 來衡量咀嚼片的咀嚼性能[4]?申請者除了評估咀嚼片的硬度外,還應考慮評估咀嚼片暴露于人的唾液前后的咀嚼難度指數[7],模擬唾液的組成成分,見表1?
1.3、測定裝置
片劑硬度測定裝置通常為硬度計或硬度測定儀,所測得的數值為片劑受到1 次壓縮的最大峰力值[8]?然而這些方法無法考察片劑的內聚性和彈性,質構儀能夠準確描述片劑受力后力?位移?時間的變化過程[9 - 10],更適合于咀嚼片,尤其是軟咀嚼片的硬度測定[11]?質構儀有多種模式可供選擇,例如,全質構分析法( texture profile analysis, TPA) 能夠通過模擬2 次咀嚼過程得到與人的感官評價相關的質構特性參數,見圖2[10]?
應用TPA 模式能夠測定咀嚼片的硬度?內聚性?彈性?咀嚼性以及黏性等參數[12],其中,咀嚼性即為該模式下硬度?內聚性和彈性的乘積?在質構儀探頭往復運動的同時增加水平方向上的滑動,可使咀嚼片的硬度測定更加接近實際咬合過程[5]?
2、溶出度
理想的咀嚼片應能在規定時間內充分溶出以發揮療效，其體外溶出試驗應當遵循速釋片的溶出試驗原則［4］。由于一些患者可能會不經咀嚼而整個吞服咀嚼片，故應對完整的咀嚼片進行溶出度考察，保證其活性成分在咀嚼或未咀嚼情況下都能充分溶出。
2.1、溶出度檢查方法
截至2021 年9 月1 日，FDA 溶出曲線數據庫［13］共收錄了29 個咀嚼片品種的溶出方法( 見表2) ，可以分為以下3 種: 籃法、槳法和往復筒法，其中，籃法和槳法也為普通片劑常用的溶出方法，往復筒法為《中華人民共和國藥典》2020 年版新增方法，主要用于緩釋制劑和咀嚼片的溶出度檢查。
本文對3 種咀嚼片的溶出度檢查法進行了比較，其優缺點見表3。
2.2、溶出條件改進
咀嚼片在咀嚼過程中破碎，其比表面積改變，同時可能有部分藥物在口腔中釋放，應盡可能選擇生物相關的溶出條件，如增加機械剪切力、增加模擬咀嚼過程和采用生理條件相關的溶出介質［19 － 20］。
2.2.1、增加機械剪切力 增加機械剪切力
國際藥學聯合會/美國藥學科學家協會在《新型和特殊劑型的溶出/體外釋放實驗指導原則》［21］中提到，添加珠球的往復筒法可以為咀嚼片的體外溶出度測試提供更強烈的攪拌。Shruthi 等［22］采用添加玻璃珠的籃法對非崩解型的孟魯司特鈉咀嚼片進行溶出度檢查，其累積溶出度( 89．0%) 高于未添加玻璃珠的籃法( 80．5%) ，說明玻璃珠的加入能夠在一定程度上提升攪拌效果。同時，珠球的密度往往是影響溶出的關鍵參數，采用與溶出介質密度接近的珠球，能夠避免因珠球在溶出過程中沉降至容器底部導致的攪拌增效不顯著，從而提高機械剪切力，使溶出方法具有更高的區分力［23］。
2.2.2、模擬咀嚼過程
質構儀能夠模擬口腔的咬合和研磨動作，將其與含量測定裝置、攪拌裝置組成的溶出度實時測定系統具有較強的區分力［24］。對于含有水不溶性或非崩解型基質的軟咀嚼劑或咀嚼膠劑而言，制劑需要經過多次連續地咀嚼，藥物在口腔中的釋放量相較于常規咀嚼片更大［25 － 26］，且釋放行為受剪切力、溫度、潤濕和滲透情況影響較大。《歐洲藥典》( 2．9．25) ［27］介紹了2 種咀嚼膠劑的溶出度試驗裝置，裝置A 和裝置B 見圖3。
有研究發現［28］，同一咀嚼膠劑在2 種裝置中的溶出行為并不相同，由于裝置B 提供了額外的扭轉運動，使其能夠提供比裝置A 更大的釋藥速率，且具有更強的區分力。
2.2.3、生理條件相關的溶出介質
FDA 指南指出，在開發過程中，體外溶出試驗應當使用完整片劑在至少4 種介質中進行，如水、pH 1．2 水溶液、pH4．5 緩沖液和pH 6．8 緩沖液等［4］。另外，咀嚼片還需使用模擬空腹和餐后胃腸生理環境的溶出介質進行評價，可以更好地幫助理解咀嚼片在體內的變化。目前使用較為廣泛的生理相關溶出介質有: 模擬空腹狀態下胃液的介質( FaSSGF) 、模擬進食狀態下胃液的介質( FeSSGF) 、模擬空腹狀態下腸液的介質( FaSSIF-V2 和FaSSIF) 以及模擬進食狀態下腸液的介質( FeSSIF-V2 和FeSSIF) 等［29 － 31］，其組成見表4。
Martir 等［32］對孟魯司特鈉咀嚼片進行了生物相關的體外溶出度研究:先將咀嚼片置于100 mL 的FaSSGF中，采用槳法以50 r·min － 1轉速持續1 h，然后分別轉移至200 mL 的FaSSIF-V2 和200 mL 的FeSSIF 中繼續轉動3 h，于不同時刻取樣檢測。結果表明，孟魯司特鈉在FeSSIF 中的溶出度顯著高于FaSSIF-V2中的溶出度，這可能是脂溶性的孟魯司特鈉在進食后的腸液中溶解度增加所致，該溶出方法相比于常規溶出度檢查法具有更高的體內外相關性。
3、口感評價
據報道,90.8%的急性兒科患者和83.9%的慢性兒科患者服藥的主要障礙是藥物的不良口味[33]?咀嚼片的主要目標受眾是兒童,咀嚼后吞服的服用方式更加要求其具備良好的口感?因此,口感是咀嚼片非常重要的一項質量評價指標[34 - 35]?咀嚼片的口感評價是對咀嚼片味道?適口性?余味等的綜合評價,通常針對不同口感改善策略,選擇相應的評價方法或將多種評價方法聯合使用[36],部分咀嚼片的口感改善策略及其評價方法的總結見表5?
3.1、人群口嘗法
人群口嘗法是目前使用最廣泛,也是最直接?最能真實反映藥物口感的體內分析方法,但也存在主觀性強?操作繁瑣?重現性差等缺點,通過應用合理的統計學分析方法,能夠一定程度上提高人群口嘗法的可靠性,但當藥物處于早期研發階段時,存在潛在的毒性風險[36]?目前,人群口嘗法主要有排序法?評分法?評分+排序法?標示等級標度法?直觀類比標度法?多指標綜合評價法?模糊評價法等,詳見表6?
3.2、動物嘗味
動物嘗味法是通過觀察大鼠?小鼠?貓?犬等動物對味覺厭惡的反應來進行評價,主要有簡短攝取法( brief access test) 和雙瓶偏好法( two-bottle choice paradigm) ?簡短攝取實驗是指將樣品放入特定的攝取裝置“Davis Rig”[41],在短時間內記錄被攝取的次數,進而判斷出受試動物對樣品的偏好程度[42]?
雙瓶偏好法是在動物飼養籠外放置相同的多個水瓶,通過比較動物對試驗組和對照組的飲水量,以及觀察動物飲水時的自身反應( 如搖頭?頜擊?躁動?退回籠子角落等回避反應) 進行綜合評價[43]?大鼠的味覺系統以及對味道的喜好與人類相似,故常用來作為受試物種?
Noorjahan 等[44]采用雙瓶偏好法證明了大鼠對EDTA-鐵的不良味道的回避行為具有濃度依賴性,且與人群口嘗法具有一定的相關性?因此在產品開發前期,該模型在一定程度上可以代替人群口嘗法,從而避免毒性等風險。
3.3、體外評價法
與體內評價方法( 動物偏好測試和人群口嘗法) 相比,體外評價法的優勢在于安全性和客觀性,但往往需要多種分析方法聯合評價,并建立體內外相關性?
3.3.1 溶出度試驗
體外溶出度試驗適用于掩味策略為阻止藥物在口腔中釋放的情況,溶出介質通常選擇水或模擬唾液,應考慮到介質的體積?溫度?pH?滲透壓?離子強度?模擬唾液流速及舌頭力矩等對溶出的影響?
國際藥學聯合會/美國藥學科學家協會在《新型和特殊劑型的溶出/體外釋放實驗指導原則》[21]中指出: 如果掩味是制劑質量評價的重要一環,則需要在5 min 內進行多點檢測藥物的溶出?溶出度標準應根據藥物的苦味閾值( bitterness value) [27]確定,即苦味物質經稀釋后仍能品嘗出苦味時該稀釋度的倒數,通常以鹽酸奎寧溶液( 苦味閾值= 200 000) 為對照,并計算6 例以上受試者的校正因子?另外,在對咀嚼片有效掩味的同時不能影響藥物的體內釋放,因此還需進一步考察藥物在胃腸道中的溶出[39]?
3.3.2 形態表征及電子舌
當藥物進行粉末包衣或制成固體分散體?包合物?微球等中間體時,通過掃描電鏡法( SEM) ?差示掃描量熱法( DSC) ?X 射線光電子能譜( XPS) ?X 射線衍射( XRD) ?紅外光譜( IR) 等手段能夠觀察中間體的形態和結構,從而幫助評價掩味效果[45]?電子舌是利用交互感應的多傳感器陣列讀取液體樣本的特征性響應信號,收集的信號經計算機處理和模式識別分析后,以樣品整體品質信息作為輸出的設備[46]?電子舌評價系統主要是通過比較掩味后的藥品以及單純的苦味藥物的檢測輸出信號差異來評價掩味效果?運用電子舌檢測藥品可以減少體內評價中個體味覺敏感差異和主觀感知差異而帶來的結果偏差,且結果重現性較好?但相比于液體制劑,咀嚼片不能使用電子舌直接進行評價,必須將其溶解后才能測定,其評價結果無法反映咀嚼片的沙礫感?白堊感等綜合感官結果,加之高昂的成本使得目前電子舌在咀嚼片口感評價中的應用實例不多[47]?
4、其他項目
4.1 崩解時限
《中華人民共和國藥典》2020 年版制劑通則[1]中規定“咀嚼片不進行崩解時限檢查”?“凡規定檢查溶出度?釋放度的片劑,一般不再進行崩解時限檢查”?《美國藥典》[14]?《歐洲藥典》[27]?《日本藥局方》[48]均未對咀嚼片的崩解時限提出規定?但是,即使相同活性成分?相同片重及徑向破碎力相當的片劑,其崩解時限仍有較大差異[49 - 51],且考慮到可能存在患者咀嚼不充分或不經咀嚼直接吞咽的情況,FDA 建議將崩解時限納入咀嚼片的關鍵質量屬性,要求咀嚼片的崩解時限應足夠短,以免患者咀嚼不充分時發生吸收不完全或消化道梗阻事件[4,52]?
4.2 命名和標識
我國目前對咀嚼片的服用方式未做明確規定?FDA 將咀嚼片區分為2 種類型: 一類是“為方便給藥而允許咀嚼的片劑”,這類咀嚼片可以咀嚼后吞服,也可以直接用水送服; 另一類是“在吞咽前必須咀嚼和/或壓碎,以避免窒息和確保有效成分釋放的片劑”,這類咀嚼片必須咀嚼且沒有其他給藥途徑[4]?因此,咀嚼片的說明書信息應明確咀嚼片的類型,并以醒目的標識告知患者給藥方式?
5、結語
咀嚼片易于服用?口感良好,彌補了普通口服固體制劑吞咽困難的問題,尤其提高了兒童服用藥物的順應性和安全性,是今后兒童藥物制劑的一個重要發展方向?但其不完善的質量控制和評價體系在一定程度上制約了一些藥物品種的可咀嚼劑型研發[61]?目前,我國對咀嚼片的關鍵質量屬性監管不完全,質量評價指標范圍太過寬泛,且未證明其在可承受標準之內?
本文以FDA 發布的咀嚼片質量評價指南為參考,梳理了國內外咀嚼片的質量評價方法并進行歸納和總結,建議咀嚼片生產商重視咀嚼片的各種物理特性,如片劑的形狀?厚度?脆碎度和味道等,并將硬度?崩解時限?溶出度以及其他影響生物利用度和生物等效性的因素納入關鍵質量屬性?要充分控制咀嚼片的性能,不能只考慮單一的質量屬性,而應考慮質量屬性的合理組合,確保咀嚼片達到預期的用途?展望未來,建議規范咀嚼片的質量控制和評價工作,以促進我國咀嚼片的研發?生產和監管,推進我國兒童用藥政策體系的建立和發展?
參考文獻
《中國新藥雜志》2022 年 第31 卷第7期
來源：藥物制劑之家
