摘要：兒童期是身體生長發育的關鍵時期，充足的鈣攝入是骨骼正常生長和健康發育的基本保證，因此兒童鈣補充劑的研發、生產和質量控制至關重要。本研究以葡萄糖酸鈣片、葡萄糖酸鈣鋅口服液、碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等為例，從原輔料、包材、處方工藝、質量研究等方面出發，淺析了兒童鈣補充劑藥學研究的相關考慮，以期為業界提供相應參考。
兒童期是身體生長發育的關鍵時期，需要各種營養均衡攝入。兒童的營養主要來自食物補充，但由于挑食和不知節制、家長忽視引導、地區飲食習慣等因素，可能造成兒童體內微量元素偏低，如缺鋅、缺鈣等。我國大部分兒童都存在膳食鈣攝入不足的情況。鈣是構成骨骼和牙齒的主要礦物元素，充足的鈣攝入是骨骼正常生長和健康發育的基本保證，也是骨量積累和獲得最大峰值骨量的物質基礎。兒童期和青春期是骨量增加的關鍵時期，此時骨骼迅速增長、骨密度增加、骨量積累。鈣不僅僅關系到孩子的身高，與身體的健康發育也密不可分，充足的鈣攝入形成的峰值骨量能夠預防老年期骨質疏松[1]。兒童期鈣攝入不足可能會增加骨折和佝僂病的風險，并且在以后的生活中難以達到最大骨量峰值[2—3]。研究表明，口服維生素 D 和鈣補充劑能增加地中海貧血兒童的骨礦物質含量[4]。補鈣對于治療兒童肥胖、不同年齡段呼吸道反復感染都有一定的效果，這可能與微量元素鋅、鐵、鈣會影響兒童免疫功能的重建有關[5—6]。從預防和治療兩方面考慮，保證兒童期的體內鈣含量充足至關重要。
目前我國的兒童鈣補充劑的種類主要包括有機鈣類，能提高鈣的吸收效率，如葡萄糖酸鈣片等；無機鈣類，其鈣元素含量較高，如碳酸鈣咀嚼片等；此外，一些復方制劑還能發揮其他的藥理作用，例如碳酸鈣 D3 咀嚼片中的維生素 D3 能促進鈣的吸收，葡萄糖酸鈣鋅口服溶液中的葡萄糖酸鋅能治療兒童生長發育遲緩、食欲不振等缺鋅引起的癥狀。考慮到補鈣是一個長期過程以及兒童的依從性差等特點，主要以口服制劑為主。對于片劑等口服固體劑型，鈣補充劑從口腔進入機體后，首先須在水或胃液中溶解才能吸收，因此制劑的溶解度很重要，一定程度上會影響吸收率。兒童補鈣時應首選鈣含量多、胃腸易吸收、安全性高、口感好、服用方便的鈣補充劑，此外還應關注嬰幼兒消化系統發育尚未成熟的生理特點，關注制劑的體外溶解性。在選擇劑型時，需要根據孩子的咀嚼吞咽能力和喜好來決定，如果是無法吞咽片劑的兒童，應盡量選擇沖劑或口服溶液劑。因此不同劑型的兒童鈣補充劑在研發、生產和質量控制過程中應充分考慮到藥物特性和目標年齡段兒童人群特性兩個因素。
一 已上市兒童鈣補充劑種類
國內已上市的兒童鈣補充劑中的鈣元素存在形式主要包括有機鈣和無機鈣，本研究以葡萄糖酸鈣片、葡萄糖酸鈣鋅口服液、碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等兒童補鈣劑為例，列舉其適應證及用法用量如下。
1.1葡萄糖酸鈣片
葡萄糖酸鈣可參與骨骼的形成、骨折后骨組織的再建、肌肉收縮、神經傳遞、凝血并降低毛細血管的滲透性，用于預防和輔助治療鈣缺乏癥，如骨質疏松、手足抽搐癥、佝僂病，以及兒童、妊娠和哺乳期婦女、絕經期婦女和老年人的鈣補充。用法用量為口服，一次 1～4 片(以鈣計為 45～180 mg)，一日 3 次。
1.2葡萄糖酸鈣鋅口服溶液
葡萄糖酸鈣鋅口服溶液是由葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅、鹽酸賴氨酸組成的復方制劑，其中葡萄糖酸鋅為補鋅藥，進入人體內可分解為葡萄糖酸與鋅離子，鋅離子經含鋅酶作用后可促進核酸和蛋白質的合成、加速激素的合成和釋放、促進細胞的生長和分裂[7]。該藥用于治療由于缺鈣、缺鋅引起的疾病，適用人群包括妊娠婦女、哺乳期婦女、嬰幼兒等特殊人群。用法用量為嬰幼兒每日 5～10 ml(以鈣計為 27～54 mg)，成人每日 20～30 ml(以鈣計為 108～162 mg)，分 2～3 次飯后服用或遵醫囑。
1.3碳酸鈣咀嚼片
鈣可維持人體神經、肌肉、骨骼系統、細胞膜和毛細血管通透性的正常功能。該藥用于預防和治療鈣缺乏癥，如骨質疏松、手足抽搐癥、骨發育不全、佝僂病，以及兒童、妊娠和哺乳期婦女、絕經期婦女和老年人的鈣補充。用法為咀嚼后咽下。用量為：成人，1 次 1 片，1 日 1～2 次(以鈣計為 500～1 000 mg)；兒童，1 次半片，1 日 1～2 次(以鈣計為 250～500 mg)。
1.4碳酸鈣 D3 咀嚼片
系碳酸鈣和維生素 D3 的復方制劑，能補鈣，同時由于維生素 D3 參與鈣、磷的代謝并促進吸收，對骨質形成起重要作用。該藥用作兒童、妊娠和哺乳期婦女、更年期婦女、老年人等的鈣補充劑，并幫助防治骨質疏松癥。用法為口服，咀嚼后咽下。用量為：成人，1 次 1 片，1 日 1～2 次(以鈣計為 500～1 000 mg)，1 日最大量不超過 3 片；兒童，1 次半片，1 日 1～2 次(以鈣計為 250～500 mg)。其他種類的兒童鈣補充劑還包括醋酸鈣顆粒、維 D2 乳酸鈣片、賴氨酸磷酸氫鈣片、牡蠣碳酸鈣片等。
二 兒童鈣補充劑藥學研究的一般考慮
2.1原料、輔料和包材
在兒童鈣補充劑開發早期應綜合考慮藥物劑型與原料藥關鍵理化特性(如生物藥劑學分類系統分類)等，選擇適合的原料藥形式(游離酸/堿、鹽、晶型、溶劑化物等)，以提高藥物的可接受性。同一種原料藥可開發不同的給藥途徑和(或)劑型，以滿足不同健康狀況、疾病發展情況或行為特點的各年齡段兒童的治療需求。例如，口服溶液劑的原料藥應選擇具有溶解性更高的鹽型；而口服混懸劑則可選擇溶解性較差的游離堿形式，以改善藥物的口味等[8]。兒童鈣補充劑中使用的原料藥如葡萄糖酸鈣、碳酸鈣、維生素 D3 等的內控標準應不低于國內外藥典標準。可通過顏色反應、特征反應、薄層色譜法和紅外吸收光譜比對等方法鑒別原料藥，檢查干燥失重、溶液澄清度、酸堿度、氯化物、氫化物、蔗糖或還原糖類、酸中不溶物、硫酸鹽、草酸鹽、鋇鹽、鐵鹽、鎂鹽與堿金屬鹽、鎘、汞、重金屬、砷鹽等質量指標，還要進行含量測定，要求原料藥含量應不低于藥典標準。此外，須結合結構、處方、制備工藝路線及國外藥典標準完善對雜質(包括有機雜質、潛在致突變雜質、殘留溶劑等)和粒度的研究和控制，對原料藥制定合理的內控標準。
選擇合適的輔料是兒童鈣補充劑藥學研發中的關鍵要素之一。選擇輔料時應充分考慮兒童的年齡、體質量、發育程度、給藥頻率、計劃的療程、常用的聯合用藥方案等可能導致的輔料暴露量增加的狀況。在降低風險及確保藥品的功效、穩定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應結合安全性信息選擇適用于目標年齡段兒童人群的輔料，同時應盡可能使用最少種類和最低用量的輔料，注意評估輔料對原料藥的吸收和生物利用度的潛在影響。建議在兒童鈣補充劑中不要使用著色劑、致齲齒的矯味劑和高劑量的甜味劑，某些需要情況下可采用其他策略和可替代方法。鼓勵兒童藥品開發時探索不含抑菌劑的開發策略[8]。
兒童鈣補充劑所用包材需與該制劑類型相匹配，小規格、小包裝更加符合兒童用藥的需求。所選用包材的質量和性能應保證藥品質量要求，且穩定性研究結果應支持包材的選擇[9]。對于葡萄糖酸鈣片、碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等固體片劑，其使用的內包材一般為瓶裝或泡罩包裝[9]。而葡萄糖酸鈣鋅口服液這類液體制劑，則一般為玻璃管制口服液體瓶等包裝。此外，考慮到不同年齡段兒童對藥物劑量的不同要求，可在包裝中搭配多個劑量的給藥裝置，從而保證拆分劑量的準確性，以滿足不同的用藥需求[10]。
2.2 處方工藝
處方中的主藥一般不得過量投料，若必須過量投料則應提供相關的研究資料以說明其必要性和合理性。在劑型選擇方面，同一活性成分針對不同年齡段的兒童，需要開發不同的劑型，除了要遵循一般的劑型選擇原則外，還必須考慮兒童應用的可接受性、應用的便捷性等問題[11]。對于輔料的選擇，需要充分考慮兒童的年齡、體質量等各項生理指標，并結合劑型的特點，選擇適宜的輔料進行處方篩選和優化。輔料的用量也應在常規用量(可參考美國 FDA 的非活性成分數據庫)范圍內盡可能減少。由于兒童群體的特殊性，為了使藥物具有更好的溶解度、穩定性及口味，有時需要適當加入著色劑、矯味劑、香精等來提高依從性[12]。但同時這也意味著產生包括過敏和致敏風險在內的安全性問題，須嚴格控制這些輔料用量在每日安全用量范圍[13]。
生產工藝的選擇應根據制劑的具體性質，確定合適的考察指標，對生產工藝及工藝參數進行詳細研究，確定影響產品質量的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數，并建立有效的過程控制策略。此外，應關注對生產過程中生產設備、容器等對原輔料的影響，制定相關控制措施，還應關注制定生產過程中環境控制措施，例如光照、溫度等因素[9]。
2.3質量研究
為保證兒童鈣補充劑符合設計要求，需要結合目標藥品的已有數據，對各項因素進行綜合考慮，包括劑型、規格、處方工藝、口感、劑量準確性、劑量靈活性、給藥器具、雜質控制、原輔包控制等，并對藥品的關鍵質量屬性進行概述[14]。一般情況下，兒童鈣補充劑的質量屬性應包括但不限于性狀、鑒別、微生物限度、含量等，具體視品種而定[9]。同時，應基于兒童用藥的特點，對藥品進行全面的質量控制，擬定的質量標準控制項目和限度要求原則上應不低于國內外藥典標準，此外，還應針對藥品自身的制劑特點進行評價。通常須關注有關物質、元素雜質、溶出度及溶出行為、含量等。
對于處于快速生長發育階段的兒童、青少年來說，鈣補充制劑用藥普遍且需長期服用，因此要特別關注制劑中元素雜質的情況，并根據人用藥品技術要求國際協調理事會(ICH)Q3D 元素雜質指導原則的要求，通過科學和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質的控制策略。金屬元素雜質對兒童的危害顯著，如鉛對兒童神經系統的傷害是不可恢復的，可直接影響兒童的智力、行為和正常發育；鈰可能引起心內膜心肌纖維化；鈉過多也會增加兒童高血壓和心臟病的風險，還可能導致水鹽代謝紊亂甚至造成臟器損傷[14]。此外，還應關注對鋁元素的研究和控制[9]。
對于碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等片劑，須檢查溶出度，檢查方法和限度可參考國內外藥典標準并依據研究結果擬定。應考察 3 批具有代表性的樣品在不同 pH 值(1.2、4.5、6.8 等)介質中的溶出曲線，考察溶出行為的批內和批間均一性。對于葡萄糖酸鈣鋅口服溶液等液體制劑，還應關注澄清度與顏色、有關物質和抑菌劑等研究內容[9]。在含量測定方面，兒童鈣補充劑的檢查方法和限度可參考國內外藥典標準并依據研究結果擬定。在兒童鈣補充劑穩定性研究方面，應在研發時收集原料藥和成人制劑的穩定性數據，并根據目標年齡段兒童人群的特點來初步評估兒童用藥的目標藥品質量概況[8]。兒童鈣補充劑應參照穩定性試驗相關指導原則開展穩定性研究，并結合藥品的包裝形式和說明書中的用法開展使用中藥品穩定性研究，考察指標應包括但不限于性狀、微生物限度、含量等[9]。
三 兒童鈣補充劑藥學研究的關注點
3.1處方工藝
對于碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等咀嚼片，應具有可口的味道和良好的口感，易于咀嚼與吞咽。因此，需采用多指標的綜合評估方法對咀嚼片的處方條件進行篩選。葡萄糖酸鈣鋅等口服液體制劑本身就具有潛在的不穩定性，因此一般會加入穩定劑(如抑菌劑)。此時，應根據抑菌劑種類和用量的研究資料(包括抑菌效力試驗、穩定性試驗等)，選擇抑菌效力符合規定的最低有效濃度的抑菌劑。對于某些含維生素 D3 的兒童鈣補充劑如碳酸鈣 D3 咀嚼片，存在維生素 D3須過量投料的操作，但過量投料一般不得超過 20％，且不應采用過量投料的方式來補償維生素 D3 在生產過程中的降解[15]。
通常情況下，大部分兒童鈣補充劑可采取與制劑類型相對應的生產工藝，并根據藥品的關鍵參數選擇合適的考察指標來實現質量控制。例如，碳酸鈣 D3 咀嚼片含有的維生素 D3 用量少、性質不穩定，制備流程中的每一個環節都可能會對最終藥品的質量造成影響。因此，整個工藝過程均要盡量避免光、熱作用導致的維生素 D3 降解，還須保證維生素 D3 的含量均勻性符合要求。
3.2質量研究
葡萄糖酸鈣鋅口服溶液由于是過飽和溶液，有析出沉淀的可能，應對澄清度與顏色進行控制。應將抑菌劑檢查項訂入質量標準，根據處方研究和穩定性考察結果等擬定合理的限度[9]。同時，應分別檢測葡萄糖酸根、鈣離子、鋅離子、鹽酸賴氨酸的含量。
咀嚼片(如碳酸鈣 D3 咀嚼片、碳酸鈣咀嚼片)的硬度應適宜，既要能承受生產、包裝、運輸、分發等過程中的外力作用，又要便于目標患者人群的咀嚼，一般要求小于 117.6 N(即 12 kgf)，同時應對崩解時限進行研究[9]。如涉及分劑量使用，應設計功能性刻痕，在符合仿制口服片劑功能性刻痕設計和研究的一般要求的同時，要證明各部分片劑的使用中穩定性。另外，碳酸鈣 D3 咀嚼片的含量均勻度(維生素 D3)應符合英國藥典 2022 版附錄Ⅻ C“3. Uniformity of content”或《中華人民共和國藥典》2020 年版四部通則 0941 規定[9]。且由于維生素 D3 對光、熱不穩定，在影響因素試驗、加速試驗、長期試驗中含量呈下降趨勢，因此碳酸鈣 D3 咀嚼片、碳酸鈣 D3 片等品種擬定的貯存條件應為“遮光、密閉、室溫干燥保存”。脆碎度不僅可反映片劑制劑工藝情況，也與片劑的外在質量呈負相關、與溶出速率呈正相關、與崩解時限呈負相關，因此建議將其作為葡萄糖酸鈣片的關鍵質量屬性之一進行考察[16—17]。
葡萄糖為葡萄糖酸鈣口服溶液生產工藝中的主要原料，有可能導致雜質 5-羥甲基糠醛產生，因此有必要對其進行檢查和控制。此外，葡萄糖酸鈣鋅口服溶液需進行低溫、凍融試驗研究，其指標還應包括澄清度與顏色、抑菌劑含量等[9]。對于對高濕條件具有一定敏感性或吸濕增重明顯的藥品，如葡萄糖酸鈣片和碳酸鈣咀嚼片，在穩定性試驗條件應注意對濕度的控制，在加速試驗、長期試驗中各項考察指標應無顯著變化，考察結果應支持擬定的貯存條件和有效期。
四 結語
作為面向兒童人群的藥物，兒童鈣補充劑在原輔料和包材的選擇、生產工藝和質量研究都符合要求的前提下，還應充分考慮到與兒童相關的安全問題。本研究對已上市兒童鈣補充劑的類型進行了總結，同時，以葡萄糖酸鈣片、葡萄糖酸鈣鋅口服液、碳酸鈣咀嚼片、碳酸鈣 D3 咀嚼片等兒童鈣補充劑為例，從藥學研究的一般考慮以及藥學研究的關注點等 2 個方面出發，進行了初步探討，以期為業界提供相應的參考。
作者｜王宏亮 許真玉（CDE）
