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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-03 12:07
摘要 目的：探討在新版《藥品注冊管理辦法》等系列法規(guī)及技術(shù)要求下更科學(xué)、高效開展藥品注冊核查工作的方法，為我國藥品注冊核查高質(zhì)量發(fā)展提供參考。方法：通過梳理我國藥品注冊核查的發(fā)展歷程和新法規(guī)下藥品注冊核查的新變化，剖析新形勢下我國藥品注冊核查工作面臨的挑戰(zhàn)，探討應(yīng)對策略。結(jié)果：新法規(guī)下藥品注冊核查發(fā)生變化，包括實施主體調(diào)整為由國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心統(tǒng)一組織開展，核查啟動模式由“逢審必查”調(diào)整為“基于風(fēng)險”啟動，核查流程由“串聯(lián)”模式調(diào)整為“并聯(lián)”模式，核查組織形式由國家藥品監(jiān)督管理局和省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門分別組織開展調(diào)整為聯(lián)合核查、設(shè)立藥品審評檢查分中心和特殊藥品檢查中心等。新形勢下，藥品注冊核查存在啟動程序、核查流程不夠細(xì)化，檢查員隊伍建設(shè)需要加強(qiáng)，溝通交流和風(fēng)險關(guān)注點的識別、傳遞、控制機(jī)制需要完善，申請人注冊申報質(zhì)量和風(fēng)險管理意識有待提升等方面的挑戰(zhàn)。結(jié)論：建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步細(xì)化注冊核查啟動程序、核查流程及核查組織形式；持續(xù)加強(qiáng)檢查員隊伍建設(shè)，提升檢查員專業(yè)水平；構(gòu)建風(fēng)險識別、傳遞和控制的閉環(huán)管理。同時建議藥品注冊申請人增強(qiáng)第一責(zé)任人意識，提升藥品研發(fā)申報質(zhì)量和風(fēng)險管理意識，積極配合注冊核查工作，提升核心競爭力，最終達(dá)到提升我國藥品注冊核查綜合實力的目的。
藥品注冊核查，是指為核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等，對研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場開展的核查活動，以及必要時對藥品注冊申請所涉及的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商或者其他受托機(jī)構(gòu)開展的延伸檢查活動[1]。
2015 年8 月，國務(wù)院發(fā)布《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[2]，藥品審評審批制度改革正式啟動。隨著新修訂《中華人民共和國藥品管理法》[3] 和《藥品注冊管理辦法》[1]，以及我國首部針對疫苗的法律《中華人民共和國疫苗管理法》[4] 的出臺，藥品注冊核查被賦予新的內(nèi)涵，工作流程得到優(yōu)化，核查效率和效果得到改善和提升[5]。本文通過梳理我國藥品注冊核查的發(fā)展歷程和新法規(guī)下藥品注冊核查工作的新變化，剖析新形勢下我國藥品注冊核查工作面臨的挑戰(zhàn)，探索性提出應(yīng)對舉措，以期為我國藥品注冊核查高質(zhì)量發(fā)展提供參考。
1.我國藥品注冊核查的發(fā)展歷程
1999 年《新藥審批辦法》[6] 第一次提出“實地考察”和“核查”的概念；2002 年《藥品注冊管理辦法》（ 試行）[7] 對核查做了進(jìn)一步表述，即國家藥品監(jiān)督管理局和省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局根據(jù)需要對臨床前研究情況進(jìn)行核查；2005年7 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求》（ 試行）[8]，對現(xiàn)場核查程序做了框架性的要求，但缺乏對核查要點及核查結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
2007 年版《藥品注冊管理辦法》則要求藥物臨床試驗申請與藥品注冊上市申請均需開展注冊核查[9]。隨后，2008 年5 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》及其附件《藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則》[10]，規(guī)定了藥品注冊現(xiàn)場核查的程序，并明確了核查的判斷原則和要點，但核查要點與申報資料的貼合度以及與技術(shù)審評的銜接度仍有待提高。
此后，2020 年版《藥品注冊管理辦法》[1]、《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》[11]，以及《藥品注冊核查工作程序（試行）》《 藥品注冊核查要點與判定原則（藥理毒理學(xué)研究）（ 試行）》《 藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（ 試行）》《 藥品注冊核查要點與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（ 試行）》《 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查銜接工作程序（試行）》[12] 相繼出臺，新修訂的法律法規(guī)、部門規(guī)章和規(guī)范性文件使藥品注冊核查的內(nèi)涵不斷豐富、外延不斷拓展，對藥品注冊核查的定位進(jìn)行了明確：藥品注冊核查的主要目的是核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制/ 生產(chǎn)的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。藥品注冊核查與省局開展的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查和日常監(jiān)管既有交叉又有不同，其檢查結(jié)果納入國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for DrugEvaluation of NMPA, CDE）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行管理。
2.新法規(guī)下藥品注冊核查的新變化
新法規(guī)要求下，藥品注冊核查在核查實施主體、核查啟動模式、核查流程、核查組織形式及核查要點等方面均發(fā)生變化，具體變化情況見表1。
2.1 核查實施主體的調(diào)整
根據(jù)2007 年版《藥品注冊管理辦法》[9] 和2008 年頒布的《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》[10]要求，“國家局負(fù)責(zé)全國藥品注冊現(xiàn)場核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理，同時負(fù)責(zé)組織新藥、生物制品批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，進(jìn)口藥品注冊現(xiàn)場核查，藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)問題的現(xiàn)場核查，以及涉及藥品注冊重大案件的有因核查。省局負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的藥品注冊現(xiàn)場核查，包括所受理注冊申請的研制現(xiàn)場核查，已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，仿制藥注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等補(bǔ)充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以及本行政區(qū)域內(nèi)的有因核查。”
2020 年版《藥品注冊管理辦法》[1] 則將注冊核查實施主體進(jìn)行調(diào)整，即CDE 確定啟動藥品注冊現(xiàn)場核查的，將注冊核查任務(wù)、核查所需的相關(guān)材料發(fā)送至CFDI，由CFDI 按程序組織實施注冊核查；同時，告知藥品注冊申請人（簡稱申請人），應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時限內(nèi)接受核查。
注冊核查由CFDI 統(tǒng)一組織實施的方式可以解決不同地域醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不均衡、檢查標(biāo)準(zhǔn)和檢查尺度不統(tǒng)一的問題。
2.2 核查啟動模式的變化
2007 年版《藥品注冊管理辦法》[9] 采取“逢審必查”的注冊核查啟動模式，并且臨床試驗申請和上市許可申請均需啟動核查。
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2020 年版《藥品注冊管理辦法》[1] 則規(guī)定臨床試驗申請一般不啟動核查（但基于舉報及審評中發(fā)現(xiàn)的問題，可以啟動有因核查等），并且實施“默示許可”制度；而藥品上市許可申請則采取“基于風(fēng)險”的注冊核查啟動模式，“藥品審評中心根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等，基于風(fēng)險決定是否開展藥品注冊研制現(xiàn)場核查；根據(jù)申報注冊的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險決定是否啟動藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查。”
“基于風(fēng)險”的核查啟動模式，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)當(dāng)前產(chǎn)業(yè)發(fā)展實際，加之匹配有限注冊核查資源采取的監(jiān)管方式，有利于提高注冊核查的針對性和效能[13-14]。
2.3 核查流程的優(yōu)化
2007 年版《藥品注冊管理辦法》[9] 確立了審評、核查和檢驗程序的串聯(lián)模式，根據(jù)新藥、仿制藥和進(jìn)口藥分別設(shè)定不同的程序，且新藥申請按照新藥臨床試驗申請和新藥生產(chǎn)申請程序有所不同：
①新藥臨床試驗申請僅涉及研制現(xiàn)場核查，實施時間節(jié)點為新藥臨床試驗申請受理后、審評前；②新藥生產(chǎn)申請則分為臨床試驗核查及生產(chǎn)現(xiàn)場核查，其中臨床試驗核查的實施時間節(jié)點為新藥生產(chǎn)申請受理后、審評前，生產(chǎn)現(xiàn)場核查的實施時間節(jié)點為新藥生產(chǎn)申請審評完成后；③仿制藥的核查分為研制現(xiàn)場核查及生產(chǎn)現(xiàn)場核查，實施時間節(jié)點均是在注冊申請受理后、審評前；④進(jìn)口藥品在注冊申請階段一般不進(jìn)行研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查，僅在受理后進(jìn)行藥品注冊檢驗，也沒有具體規(guī)定藥品注冊核查啟動和完成的時限。
2020 年版《藥品注冊管理辦法》[1] 對注冊核查流程進(jìn)行優(yōu)化，技術(shù)審評和注冊核查由之前的“串聯(lián)”調(diào)整為“并聯(lián)”，實現(xiàn)了審評與核查的并行，藥品審評審批工作效率得到進(jìn)一步提升。同時還明確“需要上市前GMP 檢查的，由CFDI 協(xié)調(diào)相關(guān)省局與藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查同步實施”，實現(xiàn)與藥品上市后監(jiān)管的銜接。
2020 年版《藥品注冊管理辦法》對申請人也提出更高要求：“申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準(zhǔn)備后，提出藥品上市許可申請”。明確提出申請人應(yīng)切實落實主體責(zé)任，按要求提供相關(guān)資料，保證注冊核查順利、有序開展，提高藥品注冊申請審評效率和時限的可預(yù)期性。
2.4 核查組織形式的創(chuàng)新
根據(jù)2007 年版《藥品注冊管理辦法》[9]，現(xiàn)場核查需要由國家局和省局按分工分別組織開展，然而面對新形勢及當(dāng)前我國藥品研發(fā)的現(xiàn)狀，國家局探索創(chuàng)新核查組織形式，包括：聯(lián)合省局開展聯(lián)合核查，先后成立藥品審評檢查長三角分中心和大灣區(qū)分中心協(xié)助開展區(qū)域內(nèi)品種的藥品注冊核查，以及調(diào)整設(shè)立特殊藥品檢查中心承擔(dān)特殊藥品技術(shù)檢查工作等。
2.4.1 聯(lián)合核查模式
2019 年12 月，新型冠狀病毒感染疫情發(fā)生后，CFDI 利用我國制度的優(yōu)勢，創(chuàng)新注冊核查檢查方式，聯(lián)合各省局共同承擔(dān)藥品注冊核查任務(wù)，解決了因疫情防控?zé)o法跨省調(diào)動檢查員的難題。
目前實施的聯(lián)合核查模式，即CFDI 與省局共同承擔(dān)藥品注冊聯(lián)合核查任務(wù)，CFDI 制定工作程序，按月分批次向各省局發(fā)送核查任務(wù)清單，CFDI 與省局按分工組建核查組。現(xiàn)場核查結(jié)束后，由省局出具藥品注冊聯(lián)合核查審核意見并提交CFDI，同時督促申請人和被核查單位在規(guī)定期限內(nèi)將現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題整改到位；CFDI 則根據(jù)省局提交的資料進(jìn)行會審，得出最終審核意見后報送CDE。
2.4.2 成立藥品審評檢查分中心
2020 年12 月，國家局先后成立藥品審評檢查長三角分中心和藥品審評檢查大灣區(qū)分中心，這兩個分中心的主要職責(zé)之一便是“在CFDI 的統(tǒng)一管理下，協(xié)助開展區(qū)域內(nèi)藥品注冊申請相關(guān)核查、研制環(huán)節(jié)的有因檢查工作”。藥品審評檢查分中心的設(shè)立對于提升藥品安全保障能力、促進(jìn)產(chǎn)業(yè)集聚和創(chuàng)新發(fā)展、加強(qiáng)區(qū)域合作、降低企業(yè)成本、提升監(jiān)管能力現(xiàn)代化水平等具有重要意義。
藥品審評檢查分中心組織實施的核查模式，是CFDI 在接收核查任務(wù)之后，根據(jù)任務(wù)情況和申請人所在區(qū)域?qū)⑷蝿?wù)分派到分中心，由分中心負(fù)責(zé)組織安排核查，包括制定核查方案、組建核查組、審核核查報告并出具審查意見、審核意見，CFDI根據(jù)分中心提交的資料進(jìn)行會審，得出最終審核意見后報送CDE。
2.4.3 調(diào)整設(shè)立特殊藥品檢查中心
2024 年10 月，國家藥品監(jiān)督管理局特殊藥品檢查中心（國家藥品監(jiān)督管理局一四六倉庫）新址正式揭牌，標(biāo)志著全國唯一的特殊藥品技術(shù)檢查權(quán)威部門正式落戶河北石家莊，對于推進(jìn)京津冀協(xié)同發(fā)展、保障藥品質(zhì)量安全、服務(wù)支持當(dāng)?shù)蒯t(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。其主要職責(zé)包括承擔(dān)特殊藥品（含麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品等特殊管理的藥品）注冊及監(jiān)督管理的技術(shù)檢查工作；在CFDI 的統(tǒng)籌指導(dǎo)下，承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查和研制環(huán)節(jié)的有因檢查，承擔(dān)特殊化妝品注冊核查、化妝品新原料注冊備案核查及相關(guān)有因檢查等。
2.4.4 藥品注冊檢查員隊伍建設(shè)得到加強(qiáng)
2019 年7 月，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍的意見》[15] 對于國家級、省級藥品注冊檢查員隊伍建設(shè)及工作機(jī)制做出規(guī)定。此后，國家局于2021 年5 月和6 月先后出臺《藥品檢查管理辦法（試行）》[16] 和《職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員分級分類管理辦法》[17]，促使我國職業(yè)化、專業(yè)化藥品檢查員分級分類管理工作在國家層面統(tǒng)一推進(jìn)，以實現(xiàn)國家級和省級、市縣級檢查員信息共享和檢查工作協(xié)調(diào)聯(lián)動。上述文件的實施為注冊核查檢查組的組建提供了政策支持。
核查組織形式創(chuàng)新后核查組的組建：①聯(lián)合核查層面，創(chuàng)新藥的注冊核查以及全部有因核查由CFDI 負(fù)責(zé)組建核查組，而除創(chuàng)新藥以外的常規(guī)核查則由省局負(fù)責(zé)組建核查組。②藥品大灣區(qū)分中心和藥品長三角分中心層面，兩個藥品審評檢查分中心成立后，通過公開招聘分別組建各自專門的檢查部，并重點培養(yǎng)國家級檢查員。在核查組的組建上，分中心一方面使用自身培養(yǎng)的檢查員，另一方面，抽調(diào)區(qū)域內(nèi)的國家級檢查員（例如大灣區(qū)分中心聯(lián)系廣東省內(nèi)的檢查員，長三角分中心聯(lián)系長三角區(qū)域內(nèi)包括上海、江蘇、浙江、安徽的檢查員），當(dāng)核查組組建遇到困難時，分中心還可以與CFDI溝通，由CFDI 在全國范圍內(nèi)協(xié)調(diào)調(diào)派國家級檢查員支持分中心的檢查工作。③特殊藥品檢查中心也是通過自身培養(yǎng)檢查員，必要時尋求CFDI 支持的方式組建核查組。
2.5 核查要點的完善
相比2008 年版《藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則》[10]，2021 年版《藥品注冊核查要點與判定原則》[12] 結(jié)合了我國藥品注冊核查工作實際，同時借鑒國際上其他組織/ 機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗，在增加核查要點數(shù)量的同時，對審評與核查的銜接、核查要點與申報資料的貼合度等方面進(jìn)行強(qiáng)化，新舊法規(guī)核查要點對比見表2。
（1）藥學(xué)研制現(xiàn)場：由4 個要點增加到9 個要點。將質(zhì)量管理作為一個專項進(jìn)行描述；新增技術(shù)轉(zhuǎn)移、數(shù)據(jù)可靠性核查要點；將2008 年核查要點中的樣品試制、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗，深化為2021 年核查要點中的樣品試制、原輔包、質(zhì)量控制、對照品、穩(wěn)定性，同時增加了參比制劑的相關(guān)要求[18]。
在線研討班｜已上市化學(xué)藥品變更及其申報資料撰寫
（2）生產(chǎn)現(xiàn)場：由5 個要點增加到6 個要點。在2008 年機(jī)構(gòu)和人員核查要點的基礎(chǔ)上，提出藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備涵蓋影響藥品質(zhì)量所有因素的質(zhì)量體系，并建立質(zhì)量保證系統(tǒng)以保證質(zhì)量體系的有效運(yùn)行，并將相關(guān)要求整合在2021 年質(zhì)量管理核查要點中；新增數(shù)據(jù)可靠性核查要點，突出數(shù)據(jù)可靠性在藥品生產(chǎn)過程中的重要性。
（3）藥理毒理學(xué)研究：由4 個要點增加到8個要點。將2008 年核查要點中的研究條件、委托研究深化為2021 年核查要點中的研究機(jī)構(gòu)和人員、設(shè)施、儀器設(shè)備；在2008 年實驗動物核查要點的基礎(chǔ)上，提出實驗系統(tǒng)核查要點（包括：實驗動物為實驗系統(tǒng)、實驗動物以外的其他實驗系統(tǒng)）；新增受試物/ 對照品、生物樣本、其他核查要點，對受試物/ 對照品、生物樣本明確具體要求，并要求申請人及被核查研究機(jī)構(gòu)積極配合核查工作。
（4）藥物臨床試驗：核查要點變化較大，一是數(shù)量上由3 個要點擴(kuò)充到11 個要點，二是將核查要點按臨床試驗和生物樣品分析兩個部分分別描述。將2008 年核查要點中的臨床試驗條件、臨床試驗記錄、委托研究細(xì)化到2021 年核查要點中的臨床試驗部分和生物樣品分析部分分別描述，并且對藥物臨床試驗的全過程質(zhì)量規(guī)范提出更加細(xì)化的要求[19]。
3.新形勢下藥品注冊核查工作面臨的挑戰(zhàn)
新法規(guī)下藥品注冊核查的新變化為藥品加速上市創(chuàng)造利好和機(jī)遇。但是，現(xiàn)階段我國藥品注冊核查工作尚面臨一些挑戰(zhàn)，筆者對這些挑戰(zhàn)進(jìn)行剖析。
3.1 核查啟動程序及核查流程仍需細(xì)化
2021 年12 月20 日，CDE 發(fā)布《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》[11]，明確藥品注冊核查“基于品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素進(jìn)行啟動注冊核查風(fēng)險等級劃分，根據(jù)風(fēng)險等級分別按照不同比例啟動相應(yīng)注冊核查”。但是，基于品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素的藥品上市前風(fēng)險管控機(jī)制尚不健全，研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)管理信息庫還需進(jìn)一步充實完善[20]。
另外，《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》[11]、《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（ 試行）》[12] 雖然均提到生產(chǎn)現(xiàn)場核查時的動態(tài)生產(chǎn)，但并沒有明確哪些品種在注冊現(xiàn)場核查時需要開展動態(tài)生產(chǎn)。如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)在檢查前沒有要求企業(yè)安排動態(tài)生產(chǎn)，部分企業(yè)往往以靜態(tài)迎接檢查，以掩蓋自身的缺陷，由于現(xiàn)場核查時不能看到動態(tài)生產(chǎn)過程，導(dǎo)致不能及時發(fā)現(xiàn)動態(tài)生產(chǎn)時才能暴露的風(fēng)險。
技術(shù)審評和注冊核查由之前的“串聯(lián)”調(diào)整為“并聯(lián)”后，產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝制造及檢定規(guī)程等申報資料尚未經(jīng)過CDE 核定便開展注冊核查，企業(yè)在申報資料撰寫提交時可能因筆誤、疏忽等造成的不一致情況，未能在現(xiàn)場核查前被識別并改正，可能導(dǎo)致審評員與核查員都會關(guān)注這些不一致，無形中增加了重復(fù)工作，因此需要進(jìn)一步細(xì)化審評、核查之間的工作配合流程。
3.2 核查組織形式需要理清思路、加強(qiáng)合作
聯(lián)合核查模式的實施、藥品審評檢查分中心和特殊藥品檢查中心的設(shè)立，以及注冊核查檢查員隊伍建設(shè)的加強(qiáng)，在一定程度上緩解了檢查員抽調(diào)和跨區(qū)域調(diào)動的難題。但從實操層面來講，仍面臨挑戰(zhàn)：①新的核查組織形式尚存在隊伍建設(shè)、經(jīng)費(fèi)來源、發(fā)展方向等不夠清晰的問題；另外，不同區(qū)域間在交流合作、檢查資源互補(bǔ)共享等方面也有待加強(qiáng)。②檢查員抽調(diào)仍然困難。注冊核查專職檢查員數(shù)量較少，主體檢查員多為兼職檢查員，而兼職檢查員只有在完成本職工作且獲得所在單位的批準(zhǔn)才能參加注冊核查，增加了抽調(diào)難度。③檢查員培養(yǎng)考核體系不完善。按照現(xiàn)行法規(guī)要求，雖然明確了由CFDI 按程序組織實施注冊核查，但注冊核查工作涉及單位多、部門多、環(huán)節(jié)多，不同區(qū)域間醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展又不均衡，檢查員的檢查經(jīng)驗高低不一，導(dǎo)致檢查員的培養(yǎng)考核制度不盡相同，考核標(biāo)準(zhǔn)沒有完全統(tǒng)一，缺乏統(tǒng)一的量化考核體系。④檢查員廉政約束和激勵表彰制度不健全。一方面，由于檢查員抽調(diào)困難，導(dǎo)致部分檢查員參加現(xiàn)場檢查頻次較高，與企業(yè)長期接觸，廉政風(fēng)險大；另一方面，激勵機(jī)制尚不完善，缺乏明確的表彰獎勵機(jī)制，盡職免責(zé)與終身追責(zé)的界限不清晰。這兩方面因素影響了檢查員參加注冊核查的積極性，造成檢查員抽調(diào)更加困難，形成惡性循環(huán)。
3.3 注冊核查的風(fēng)險關(guān)注點的識別、傳遞、控制機(jī)制需要完善
藥品注冊上市申請的審評、核查、檢驗等由不同單位各負(fù)其責(zé)，建立了各自的內(nèi)部工作程序及要求，并在國家局的統(tǒng)籌下，單位間協(xié)調(diào)效率及能力不斷提升。
目前，我國藥品注冊核查風(fēng)險傳遞形式主要包括：CDE將審評中識別到的風(fēng)險以“核查關(guān)注點”的形式通過業(yè)務(wù)系統(tǒng)傳遞給CFDI；CFDI 將這些風(fēng)險或關(guān)注點制定到核查方案中，以提示核查組現(xiàn)場檢查時予以關(guān)注；核查組在現(xiàn)場檢查過程中，將發(fā)現(xiàn)的問題及風(fēng)險以核查報告和問題表的形式反饋給當(dāng)?shù)厥【趾虲FDI；省局監(jiān)督企業(yè)落實整改，CFDI則根據(jù)現(xiàn)場核查情況及企業(yè)落實整改情況等綜合研判，將識別到的風(fēng)險反饋給CDE，提醒審評時予以關(guān)注。
但是，相關(guān)各方的溝通交流效率、風(fēng)險關(guān)注點的識別、傳遞、控制機(jī)制需要完善：①審評、檢查、檢驗等各方在從注冊核查的啟動到組織實施，再到核查結(jié)果的風(fēng)險研判等注冊核查全流程的參與度和溝通交流程度等方面尚顯不足；②對檢查結(jié)果的分析、評估和利用方面尚不充分，數(shù)據(jù)分析和信號挖掘能力有待加強(qiáng)，主動預(yù)防機(jī)制尚未形成；③注冊核查一般由一個檢查小組在較短時間內(nèi)按照預(yù)定計劃開展檢查，難免不夠全面和細(xì)致，不能將企業(yè)存在的風(fēng)險全部識別。
3.4 部分企業(yè)的注冊申報質(zhì)量和風(fēng)險管理意識有待提升
近年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)加快創(chuàng)新發(fā)展，整體水平躍上新臺階，供應(yīng)保障能力顯著提升，有效滿足了人民健康需求。但是，隨著醫(yī)藥原始創(chuàng)新難度加大，同質(zhì)化競爭和資源浪費(fèi)情況依然存在，行業(yè)創(chuàng)新資源配置需要進(jìn)一步優(yōu)化，企業(yè)第一責(zé)任人意識有待加強(qiáng)：①藥品研發(fā)注冊申報質(zhì)量有待提高。部分申請人屬于初創(chuàng)公司，公司和團(tuán)隊以及申報品種都是新的，企業(yè)注冊申報經(jīng)驗有限，申報資料撰寫質(zhì)量不高，企業(yè)迎接檢查的經(jīng)驗不足；部分企業(yè)規(guī)模較小，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重，且缺乏參與國際市場競爭主動性等。②全生命周期管理理念有待加強(qiáng)。部分企業(yè)員工往往只有藥品研發(fā)背景，實驗室思維濃重，臨床研究、商業(yè)化生產(chǎn)、藥品上市后管理等全生命周期管理思維意識不強(qiáng)。③部分企業(yè)的風(fēng)險管理意識不足，包括未對藥品注冊申報過程中可能面臨的風(fēng)險進(jìn)行評估并制定應(yīng)對預(yù)案，對藥品注冊相關(guān)法律法規(guī)的研究不夠深入、理解不夠透徹，對藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程的科學(xué)性、合規(guī)性及試驗數(shù)據(jù)的真實、準(zhǔn)確、完整等的重視程度不高等。
4.應(yīng)對策略的思考與建議
筆者針對當(dāng)前藥品注冊核查工作面臨的問題挑戰(zhàn)，進(jìn)行了深入思考并探索性提出幾點建議供業(yè)界同仁參考。
4.1 進(jìn)一步細(xì)化注冊核查啟動程序、核查流程、核查組織形式
針對當(dāng)前藥品注冊核查啟動程序、核查流程以及核查組織形式方面存在的問題挑戰(zhàn)，提出以下建議：
核查啟動程序方面：①建議從國家層面系統(tǒng)整合各地區(qū)各單位的碎片化檢查信息（包括注冊核查、GMP 符合性檢查、日常監(jiān)督檢查等），進(jìn)一步充實完善合規(guī)管理信息庫，為注冊核查的啟動提供數(shù)據(jù)支撐[20]。②動態(tài)核查的啟動方面，建議結(jié)合藥物研究情況、創(chuàng)新情況、技術(shù)情況、審評情況、企業(yè)既往檢查情況以及靜態(tài)檢查中遇到的問題等綜合判斷，基于風(fēng)險要求企業(yè)在動態(tài)生產(chǎn)階段接受檢查，以觀察企業(yè)真實生產(chǎn)狀態(tài)；經(jīng)評估確需動態(tài)核查的，建議與企業(yè)提前做好溝通，尤其是對于動態(tài)生產(chǎn)成本較高的品種，擬動態(tài)生產(chǎn)時間計劃與企業(yè)達(dá)成一致；注冊核查期間，如果省局對被檢查企業(yè)有GMP 檢查計劃的，建議注冊核查與GMP 檢查盡量同步開展，最大限度識別和控制風(fēng)險。
“并聯(lián)”模式核查流程方面：建議進(jìn)一步完善審評、檢查等部門的有效溝通機(jī)制，細(xì)化審評、核查之間的工作配合流程，加強(qiáng)信息交流，減少重復(fù)工作的發(fā)生；鼓勵審評員積極參加注冊現(xiàn)場核查任務(wù)，既可以將自身審評經(jīng)驗運(yùn)用到核查現(xiàn)場，又可以借助實際核查經(jīng)歷促進(jìn)審評工作，實現(xiàn)雙向促進(jìn)。
核查組織形式方面：①建議理清新型核查組織形式中隊伍建設(shè)、經(jīng)費(fèi)來源、發(fā)展方向等方面問題。經(jīng)費(fèi)來源方面，建議由地方財政承擔(dān)專職檢查員辦公場所、人員工資、待遇保障、公務(wù)活動等費(fèi)用；發(fā)展方向方面，建議設(shè)立專門注冊核查部門，組建專職注冊核查檢查員隊伍，承擔(dān)CFDI 部分注冊核查的工作職責(zé)（由CFDI 提供人員培訓(xùn)等支持工作）；優(yōu)惠政策方面，考慮制定優(yōu)先向區(qū)域內(nèi)企業(yè)提供服務(wù)的傾斜政策，例如建立注冊核查綠色通道，對區(qū)域內(nèi)符合條件的企業(yè)和品種優(yōu)先安排檢查等。②建議加強(qiáng)區(qū)域間合作，利用好“全國省級藥品檢查機(jī)構(gòu)協(xié)作區(qū)”機(jī)制，推進(jìn)檢查資源互補(bǔ)共享，探索建立區(qū)域間互派檢查員培訓(xùn)交流及參加實際檢查、合作開展課題研究以及構(gòu)建委托檢查合作機(jī)制等，打破只能小范圍抽調(diào)檢查員的限制（例如藥品大灣區(qū)分中心可考慮由只能廣東省內(nèi)抽調(diào)檢查員逐漸擴(kuò)展到在協(xié)作區(qū)內(nèi)抽調(diào)檢查員）。
4.2 持續(xù)加強(qiáng)檢查員隊伍建設(shè)，提升檢查員專業(yè)水平
加強(qiáng)檢查員隊伍建設(shè)是推進(jìn)藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化的具體舉措，針對目前注冊核查檢查員抽調(diào)困難、檢查員培養(yǎng)考核體系不完善等問題，建議考慮從以下幾方面應(yīng)對：
一是持續(xù)落實國家關(guān)于職業(yè)化、專業(yè)化藥品檢查員隊伍建設(shè)的要求，強(qiáng)化專職檢查員隊伍建設(shè)，包括遴選、培養(yǎng)、待遇、管理等。不斷擴(kuò)充專職注冊核查檢查員隊伍，專業(yè)的人做專業(yè)的事才能更快、更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)被核查單位存在的缺陷，看出問題的本質(zhì)，抓住問題的關(guān)鍵。
二是探索建立從企業(yè)、科研院所、基層監(jiān)管部門等多渠道選任檢查員制度，形成以專職檢查員為主體、兼職檢查員為補(bǔ)充的檢查員抽調(diào)機(jī)制；同時建立檢查員通訊錄，結(jié)合每位檢查員的專業(yè)背景、工作經(jīng)驗、檢查經(jīng)歷等組建核查組（盡量將對被核查品種相對熟悉的審評員、檢驗員、品種經(jīng)辦人納入核查組），形成分工明確、優(yōu)勢互補(bǔ)的超強(qiáng)核查戰(zhàn)隊。
三是營造終身學(xué)習(xí)的環(huán)境和氛圍，持續(xù)提升檢查員專業(yè)化水平：①藥品注冊核查工作對檢查員綜合素質(zhì)要求較高, 要求檢查員深入藥品研制、生產(chǎn)等現(xiàn)場，參與到從發(fā)現(xiàn)問題到解決問題的全過程；一名合格的檢查員應(yīng)同時具備團(tuán)隊協(xié)作、溝通交流、文字表達(dá)、稽查辦案等綜合素質(zhì)，因此檢查員只有通過終身學(xué)習(xí)才能不斷提升自身素養(yǎng)。②加強(qiáng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所、高等院校、藥品研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)營等單位的合作，建立實訓(xùn)基地，為檢查員提供專業(yè)技術(shù)學(xué)習(xí)、現(xiàn)場觀摩及模擬檢查的場所。
四是加快建設(shè)統(tǒng)一的注冊核查檢查員考核評價、廉政約束、激勵表彰制度。①考核評價方面：制定統(tǒng)一的考核評價管理制度，建議從檢查實績、職業(yè)行為、調(diào)派出勤、學(xué)習(xí)培訓(xùn)、廉潔自律等方面，對檢查員進(jìn)行考核，設(shè)立加分項，鼓勵檢查員積極參與檢查相關(guān)課題研究，主動發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的嚴(yán)重違法違規(guī)行為等；同時強(qiáng)化廉潔自律的重要性，實行一票否決制。②廉政約束方面：堅持事前控制，引導(dǎo)檢查員樹立廉潔自律意識，從思想上筑牢拒腐防變的防線；加強(qiáng)事中管理，從吃、住、行等細(xì)節(jié)入手，阻斷檢查員與企業(yè)發(fā)生額外費(fèi)用聯(lián)系；強(qiáng)化事后監(jiān)督，加強(qiáng)對檢查員八小時以外的監(jiān)督管理。③激勵表彰制度方面：建議對發(fā)現(xiàn)重大風(fēng)險隱患、工作業(yè)績突出的檢查員，按規(guī)定給予表彰獎勵，調(diào)動檢查員履職盡責(zé)的積極性和主動性，提升職業(yè)榮譽(yù)感；探索建立檢查員職稱專項評審制度，拓寬檢查員職業(yè)發(fā)展空間，構(gòu)建向現(xiàn)場檢查一線傾斜的薪酬激勵機(jī)制等。
4.3 構(gòu)建風(fēng)險識別、傳遞和控制的閉環(huán)管理機(jī)制
一是建立企業(yè)注冊信用評級制度，現(xiàn)場核查中如果發(fā)現(xiàn)企業(yè)在遵守法律法規(guī)等方面存在重大問題，尤其是存在非品種因素的重大問題時，提示企業(yè)可能存在系統(tǒng)性風(fēng)險，已上市品種可能存在風(fēng)險隱患，這時可適當(dāng)擴(kuò)大檢查范圍，并在檢查結(jié)束后將注冊核查中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險及時反饋至審評和日常監(jiān)管部門，經(jīng)評估后考慮通過降低企業(yè)注冊信用評級和/ 或啟動有因檢查進(jìn)一步明確。
二是探索遠(yuǎn)程非現(xiàn)場檢查模式的應(yīng)用，借鑒新冠期間境外遠(yuǎn)程非現(xiàn)場檢查的經(jīng)驗[21]，結(jié)合日常監(jiān)管情況，在現(xiàn)場核查前通過遠(yuǎn)程檢查的方式提前介入了解被核查單位的合規(guī)性及申報品種特性等，以提高注冊核查效率和質(zhì)量及抗風(fēng)險能力。對于部分低風(fēng)險品種甚至可以考慮以遠(yuǎn)程核查替代現(xiàn)場核查，以節(jié)約檢查資源和企業(yè)迎檢成本。
三是在目前現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則（通過或不通過）基礎(chǔ)上，對于需要審評進(jìn)一步評估的情形或問題建議增加“待整改后評定”的結(jié)果判定，待企業(yè)通過有效的糾正預(yù)防措施實現(xiàn)對風(fēng)險的控制后，可以考慮更新注冊核查的結(jié)果判定，以給予企業(yè)整改的機(jī)會同時避免確有臨床價值的藥物被過早淘汰的命運(yùn)。
四是加強(qiáng)審評、檢查、檢驗等各方在注冊核查全流程的參與度和溝通交流程度，建議有審評、檢驗方面經(jīng)驗的檢查員多參加注冊現(xiàn)場檢查，以某次檢查為契機(jī)加強(qiáng)知識交流，實現(xiàn)相互促進(jìn)、互通有無。
4.4 申請人增強(qiáng)第一責(zé)任人意識，提升核心競爭力
在新的藥品注冊核查制度下，申請人必須保證研制和注冊活動全過程信息真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯，提交的數(shù)據(jù)資料和樣品等應(yīng)當(dāng)真實、充分、可靠，避免出現(xiàn)在注冊申請?zhí)峤缓笮薷摹⒕幵鞌?shù)據(jù)的情況。因此，對申請人有以下建議：
一是進(jìn)一步提升藥品研發(fā)申報質(zhì)量和風(fēng)險管理意識：①企業(yè)應(yīng)主動了解監(jiān)管部門的政策要求，積極參加相關(guān)培訓(xùn)和交流流動。時刻關(guān)注審評審批程序及技術(shù)指導(dǎo)原則的更新變化，適應(yīng)新變化、符合新要求，持續(xù)提升研發(fā)質(zhì)量、規(guī)范申報資料撰寫；優(yōu)化創(chuàng)新資源配置，減少同質(zhì)化競爭和資源浪費(fèi)等。②完善企業(yè)內(nèi)部藥品研發(fā)注冊申報流程，提高藥品注冊申報質(zhì)量。注重文件的規(guī)范性和可追溯性，做好對生產(chǎn)工藝、質(zhì)檢規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)鍵材料的復(fù)核，保證提交的資料與實際相一致，避免影響核查進(jìn)度。③企業(yè)應(yīng)對藥品注冊過程中可能面臨的風(fēng)險進(jìn)行識別、評估和控制，包括法規(guī)風(fēng)險、技術(shù)風(fēng)險、市場風(fēng)險等，通過制定針對性的風(fēng)險管理措施和應(yīng)急預(yù)案，減輕風(fēng)險帶來的影響。
二是增強(qiáng)藥品全生命周期管理理念。建立健全覆蓋藥品臨床前研究、臨床研究、注冊上市以及藥品上市后的生產(chǎn)、流通等環(huán)節(jié)全生命周期的合規(guī)管理體系、內(nèi)控制度及質(zhì)量管理體系，申請人應(yīng)充分認(rèn)識到注冊核查在藥品全生命周期中的重要性，關(guān)注藥品研發(fā)階段的設(shè)計和考量，以期減少因上市后變更引發(fā)的注冊核查次數(shù)。
三是加強(qiáng)與監(jiān)管部門的溝通交流，積極配合注冊核查工作：①在申請藥品注冊和啟動注冊核查時，按照規(guī)定的程序和要求提交申請材料，及時響應(yīng)監(jiān)管部門的詢問和補(bǔ)充資料要求，并在正式現(xiàn)場核查前解決好自身可能存在的潛在問題和風(fēng)險，以提高注冊現(xiàn)場核查通過的幾率。②現(xiàn)場核查期間，妥善安排，做好迎檢準(zhǔn)備，包括準(zhǔn)備首次會議時介紹企業(yè)和被核查品種情況的材料、紙質(zhì)版申報資料、生產(chǎn)企業(yè)GMP 執(zhí)行情況（如涉及）、檢查前企業(yè)自查情況、會議簽到表等，并與核查組做好溝通，如實回答和澄清核查組現(xiàn)場提出的質(zhì)疑和問題。③現(xiàn)場核查結(jié)束后，對核查組提出的問題和缺陷做到認(rèn)真回復(fù)、及時整改，同時做好與監(jiān)管機(jī)構(gòu)品種經(jīng)辦人的溝通對接，對于現(xiàn)場核查后監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出的相關(guān)問題如實答疑和解釋說明。
5.結(jié)語
藥品審評審批制度改革以來，我國積極探索和完善藥品注冊核查工作程序，我國的藥品注冊核查工作已經(jīng)在多個方面與國際先進(jìn)水平接軌，但注冊核查工作仍面臨一些挑戰(zhàn)。因此，當(dāng)前應(yīng)抓住改革機(jī)遇，優(yōu)化注冊核查與技術(shù)審評、日常監(jiān)管的銜接流程；加快構(gòu)建高水平的職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊伍，加強(qiáng)識別、預(yù)判、評估、控制和處置風(fēng)險的能力；完善檢查員廉政約束機(jī)制建設(shè)，筑牢事前、事中、事后全流程防腐堤壩，把檢查權(quán)力關(guān)進(jìn)制度的籠子。
藥品注冊核查制度改革將會促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展再上新臺階，對制藥企業(yè)藥品研發(fā)申報工作產(chǎn)生積極影響，但面對新形勢，企業(yè)需要在提升藥品研發(fā)申報質(zhì)量和風(fēng)險認(rèn)識，增強(qiáng)藥品全生命周期管理理念，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)加強(qiáng)溝通交流、積極配合注冊核查工作等方面繼續(xù)發(fā)力。
相信基于風(fēng)險的藥品注冊核查新模式，將會在各方共同努力和不斷實踐中蒸蒸日上、蓬勃發(fā)展。
參考文獻(xiàn)
[1] 國家市場監(jiān)督管理總局. 國家市場監(jiān)督管理總局令第27 號 藥品注冊管理辦法[S]. 2020.
[2] 國務(wù)院. 國發(fā)〔2015〕44 號 國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見[S]. 2015.
[3] 全國人民代表大會常務(wù)委員會. 中華人民共和國藥品管理法[S]. 2019.
[4] 全國人民代表大會常務(wù)委員會. 中華人民共和國疫苗管理法[S]. 2019.
[5] 閆兆光，白鶴. 關(guān)于健全藥品生產(chǎn)檢查體系科學(xué)準(zhǔn)確定位各類檢查重點的思考[J]. 中國食品藥品監(jiān)管，2021（7）：8.
[6] 孔英梅. 新藥審批辦法[J]. 中國新藥與臨床雜志，1999，18（4）：4.
[7] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥品監(jiān)督管理局令第35 號藥品注冊管理辦法（試行）[S]. 2002.
[8] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求（試行）[S]. 2005.
[9] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28 號 藥品注冊管理辦法[S]. 2007.
[10] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 國食藥監(jiān)注[2008]255 號藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定[S]. 2008.
[11] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 2021 年第54 號國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》的通告[S]. 2021.
[12] 國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心. 2021 年第30 號 關(guān)于發(fā)布《藥品注冊核查工作程序（試行）》等5 個文件的通告[S]. 2021.
[13] 何輝，楊蘭，高磊，等. 新形勢下藥品注冊核查啟動工作的實踐和探索[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2022，38（11）：1293-1296.
[14] 何輝，劉藝迪，周剛. 監(jiān)管科學(xué)視角下基于風(fēng)險啟動藥品注冊臨床試驗現(xiàn)場核查的新思考[J]. 中國新藥雜志，2024，33（8）：756-760.
[15] 國務(wù)院. 國辦發(fā)〔2019〕36 號 國務(wù)院辦公廳關(guān)于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍的意見[S]. 2019.
[16] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國藥監(jiān)藥管〔2021〕31 號 國家藥監(jiān)局關(guān)于印發(fā)《藥品檢查管理辦法（試行）》的通知[S]. 2021.
[17] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國藥監(jiān)人〔2021〕34 號 國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員分級分類管理辦法》的通知[S]. 2021.
[18] 胡小娟，曹軼. 化學(xué)藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場核查常見問題分析[J]. 中國新藥雜志，2023，32（8）：783-786.
[19] 曹麗亞，謝林利，謝江川，等. 2020 版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》實施后藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查的要點與淺析[J]. 中國新藥雜志，2023，32（3）：264-269.
[20] 李源，何輝，許丹，等. 我國藥品注冊合規(guī)審查體系建設(shè)的工作實踐及挑戰(zhàn)[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2023，39（10）：1516-1520.
[21] 周萌萌，王寶峰. 美國FDA 批準(zhǔn)前檢查的分析與啟示[J]. 中國新藥雜志，2024（6）：33.
來源：中國藥事
