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嘉峪檢測網 2025-04-07 11:20
基于健康的暴露限度（HBEL）、職業暴露限值（OEL）、職業暴露等級（OEB）等概念逐漸受到重視。PDE/ADE值來源主要基于NOEL，LOEL或者OEL值計算得出，主要用于藥品的生產共線評估。
HBEL（基于健康的暴露限度）
PDE（每日允許暴露量，單位mg等質量單位）/ADE（每日可接受暴露量，單位mg等質量單位）
職業暴露限制（OEL）：單位μg/m³
職業暴露等級（OEB）：根據OEL值，劃分為5級，<1μg/m³, <10μg/m³,<100μg/m³,<1000μg/m³和大于1萬μg/m³。
1.HBEL：基于健康的暴露限度
2015年，歐洲藥品管理局（EMA）發布的指南中首次明確提出 HBEL 的概念。改變了以往千分之一最低日劑量或10ppm來評估清潔殘留數據方法，為藥品研發、清潔驗證以及共線生產評估帶來了更為科學手段。根據APIC發布的《原料藥工廠清潔驗證指南》，針對HBEL的確定提出了兩種方法，可以通過計算PDE（Permitted Daily Exposure，每日允許暴露量）或ADE（Acceptable Daily Exposure，每日可接受暴露量）來確定；對于缺乏毒性數據的物質，則可以根據化合物的結構進行毒性評估。
1.1 PDE
計算公式：PDE優先選用NOEL（No Observed Effect Level，未觀察到作用水平）得出計算，如果沒有NOEL值，可用LOEL（Lowest Observed Effect Level，觀察到作用的最低水平）值，計算公式及評估方法如下所示：
F1： 物種之前的差異系數（大鼠5；小鼠12；狗2；兔子 2.5；猴子3；其他動物10）
F2：=10,說明個體間差異，固定為10；
F3：短期接觸急性毒性研究的可變系數
=1 研究時間至少為動物壽命的一半（鼠，兔 1年；貓狗猴7年）
=1器官形成的整個過程生殖研究；
=2嚙齒類動物6個月，非嚙齒類3.5年
=5嚙齒類動物3個月，非嚙齒類2年
=10，少于上述時間
F4：嚴重毒性系數（=1，與母體有關的胎兒毒性；=5無母體毒性的胎兒毒性；受母體毒性影響的致畸反應；=10，無母體毒性影響的致畸反應；）
F5： LOEL（low-observed effect level）系數，采用LOEL時為10；采用NOEL時為1；
1.2 ADE（Acceptable Daily Exposure）
每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure），可以使用以下計算公式得出：
ADE=PoD*BW/(Ft*PK-AF*a)
注：PoD值， 可采用NOEL值或LOEL；Ft=F1*F2*F3*F4*F5
a:為實驗動物的生物利用度的倒數（1/生物利用度, 口服比如為0.2,a=5）
PK-AF=1.44*t0.5÷t（給藥間隔）
1.3 無數據評估
對于缺乏毒性數據的化合物，HBEL 評估可通過化合物的具體結構、TTC分類、交叉參照法及QSAR預測等方法進行。
TTC分類：化合物可被分為以下三類進行HBEL值的估算：
高毒/高活類藥物：1μg/day
潛在高活或高毒：10μg/day
非毒/非活：100μg/day
2. 運用場景
2.1 清潔驗證
在使用PDE或ADE值時，按照以下危害遞增原則（紅色為最高危險）建立標準并對產品進行評估：
如果控制措施不能充分確保潛在污染一直控制在低于HBEL 的水平，那么相關產品應在專用設施中生產。
2.2 特定雜質限制計算
基因毒性雜質研究中/特定雜質限度的制定，可以根據PDE值來計算雜質的限度。
3. PDE/ADE 評估報告
3.1 計算PDE及ADE的論證過程；
3.2 毒理學家簽字確認及簡歷證明，證書證明；
3.3 所有用于評估的文獻資料；
3.4 檢索策略（含關鍵詞，數據庫等）；
3.5 展示檢索結果，并對結果進行詳細評論；
3.6 根據產品的非臨床數據和臨床經驗，明確用于 HBEL 計算的關鍵反應及其最低劑量；給出調整相關系數的明確理由（基于科學和法規原則）。
3.7 出具評估報告
需出具具有毒理專家簽字的PDE報告。
來源：Internet
