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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-03-17 09:30
近期，浙江省藥品監(jiān)督管理與產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究會(huì)推出了《藥品每日允許暴露量評(píng)估方法》的征求意見稿，這一舉措標(biāo)志著我國在藥物每日允許暴露量（PDE）領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，該指南也補(bǔ)充了國家藥監(jiān)局核查中心先前發(fā)布的《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》及《清潔驗(yàn)證技術(shù)指南（征求意見稿）》中有關(guān)PDE的內(nèi)容，為相關(guān)評(píng)估工作提供了更為全面的指導(dǎo)。此指南不僅為PDE評(píng)估建立了清晰的標(biāo)準(zhǔn)，還為藥品生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行清潔驗(yàn)證時(shí)提供了不可或缺的參考。面對(duì)這一新規(guī)范，藥企的驗(yàn)證管理員應(yīng)如何高效、準(zhǔn)確地開展PDE評(píng)估？接下來，本文將深入探討這一問題。
1.制藥人士都在關(guān)注的PDE相關(guān)概念與計(jì)算公式
在藥品生產(chǎn)過程中，必須考慮多方面的安全因素。這包括保護(hù)生產(chǎn)線工人的安全以及確保藥物的最終使用者——無論是患者還是目標(biāo)物種——的安全。在共享設(shè)施中，交叉污染是一個(gè)潛在問題，因此需要根據(jù)GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，以確定允許的每日暴露量（PDE）。自2023年3月CFDI發(fā)布《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》以來，傳統(tǒng)的清潔殘留限度1/1000和10ppm已不再適用，PDE重新成為制藥企業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，無論是進(jìn)行清潔驗(yàn)證還是共線生產(chǎn)，都需要利用PDE來計(jì)算清潔殘留程度。那么，PDE究竟是什么？如何計(jì)算？
每日允許暴露量，英文Permitted Daily Exposure；簡稱PDE，是指在人的終生時(shí)長內(nèi)，藥物或產(chǎn)品每日可接受的最大攝入量。
PDE計(jì)算的一般公式：PDE(mg/day)=
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術(shù)語 |
解讀 |
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PoD |
起始點(diǎn)Pointof Departure;
指從該劑量開始外推得到每日允許暴露量的劑量-反應(yīng)點(diǎn)。 |
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BW |
體重調(diào)節(jié)因子，與所選定的PoD密切相關(guān)，通常情況下如果PoD的劑量單位為mg/kg/天，體重調(diào)節(jié)通常基于保守考慮以成人體重50kg進(jìn)行調(diào)節(jié)，如果PoD的劑量單位為mg/天，則體重調(diào)節(jié)因子為1，如果PoD的劑量單位為mg/m2/天，則適用體表面積調(diào)節(jié)因子，通常基于保守考慮成人按照1.35m2進(jìn)行調(diào)節(jié)。 |
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AF |
校正因子Adjustment Factor;
指一系列應(yīng)用于定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的數(shù)值因子，用于表示從特定試驗(yàn)動(dòng)物物種或暴露人群中觀察到的暴露濃度及其關(guān)聯(lián)的健康結(jié)局外推到目標(biāo)人群相同遞送劑量相關(guān)的暴露濃度（例如，從動(dòng)物到人類患者，從短期暴露到慢性暴露），以及該過程的不確定性或者可變性。常規(guī)包含F(xiàn)1至F5共5個(gè)校正因子。 |
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F1 |
F1因子：種間差異因子
反映不同動(dòng)物種屬之間對(duì)化學(xué)物質(zhì)敏感性的潛在差異，如大鼠為5，小鼠為12，狗為2，兔為2.5，猴為3，其他動(dòng)物為10。 |
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F2 |
F2因子：個(gè)體差異因子
反映了人群內(nèi)部個(gè)體之間對(duì)化學(xué)物質(zhì)敏感性的差異。通常取值范圍為10，以涵蓋人群中大部分個(gè)體的差異。 |
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F3 |
F3因子：考慮短期暴露的毒性研究的可變因子，又稱時(shí)間系數(shù)
反映了暴露周期長短。對(duì)于非臨床毒理試驗(yàn)，依據(jù)毒性研究試驗(yàn)的開展時(shí)間選擇，通常更長的暴露周期或更充分的暴露所觀察到的試驗(yàn)結(jié)果具有更高的可靠性，對(duì)應(yīng)的調(diào)節(jié)因子更低。 |
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F4 |
F4因子：又稱嚴(yán)重毒性系數(shù)，在諸如非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性等嚴(yán)重毒性的情況下可應(yīng)用的因子，即嚴(yán)重效應(yīng)調(diào)節(jié)因子
當(dāng)試驗(yàn)中觀察到了嚴(yán)重的有害效應(yīng)時(shí)，如果發(fā)生該有害效應(yīng)的劑量（LOAEL）與選取PoD之間的倍數(shù)不夠大，則需要根據(jù)有害效應(yīng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行取值來覆蓋這一不確定性，通常的取值范圍為1-10，主要基于對(duì)毒性效應(yīng)嚴(yán)重性的專業(yè)判斷。 |
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F5 |
F5因子：未確定NOEL/NOAEL的可變因子，即LOEL/LOAEL系數(shù)
在只有LOEL/LOAEL可用時(shí)，使用該因子。根據(jù)有害效應(yīng)的危害程度，可以使用高達(dá)10的因子。但應(yīng)避免與F4重復(fù)取值后引起的過度評(píng)估。 |
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MF |
MF因子：修正因子（Modifying Factor，MF）
PDE評(píng)估過程中要根據(jù)數(shù)據(jù)的完整性情況，考慮是否有必要設(shè)置修正因子MF。在存在較大的數(shù)據(jù)缺口，且無法從其他數(shù)據(jù)方面得到間接的安全性支持，導(dǎo)致可能存在嚴(yán)重的毒性效應(yīng)無法評(píng)估的情況下，可以設(shè)置MF因子。MF因子不同于常規(guī)的校正因子，需要根據(jù)評(píng)估目標(biāo)的具體情況確定，取值范圍一般為1-10； |
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PK |
PK因子：藥代動(dòng)力學(xué)因子（Pharmacokinetics）
PDE評(píng)估過程中需考慮目標(biāo)化合物的吸收、分布、代謝、清除等體內(nèi)過程，與此相關(guān)的需要考慮藥代動(dòng)力學(xué)因子的調(diào)節(jié)，PK因子可進(jìn)一步細(xì)分為生物利用度α因子和蓄積效應(yīng)因子（Accumulation Factor，PK-AF）。 |
2.PDE評(píng)估的一般流程
開展藥品每日允許暴露量（PDE）評(píng)估時(shí)，首先需充分收集藥品活性成分的非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和人體臨床使用數(shù)據(jù)。接著，通過數(shù)據(jù)評(píng)估識(shí)別關(guān)鍵效應(yīng)，并選出相應(yīng)的毒性起始點(diǎn)（PoD）。然后，根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則和本標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估原則設(shè)置調(diào)節(jié)因子及其他因子，并依據(jù)公式計(jì)算得到PDE數(shù)值。這一流程確保了PDE評(píng)估的科學(xué)性和準(zhǔn)確性，為藥品的生產(chǎn)、研究和檢測活動(dòng)提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理的依據(jù)。藥品每日允許暴露量（PDE）評(píng)估的一般流程包括以下步驟：
1.信息收集：
收集物質(zhì)信息、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、非臨床毒理學(xué)和臨床相關(guān)數(shù)據(jù)。
2.識(shí)別關(guān)鍵效應(yīng)：
識(shí)別所有危害效應(yīng)中與目標(biāo)人群相關(guān)的最敏感效應(yīng)。
3.確定毒性起始點(diǎn)（PoD）：
從已收集的非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)中的閾劑量、人體臨床用量中選擇相關(guān)數(shù)據(jù)用于PDE計(jì)算。
4.校正因子、MF因子及PK因子選擇：
選擇適當(dāng)?shù)男Ｕ蜃樱‵1至F5）、修正因子（MF）和藥代動(dòng)力學(xué)因子（PK）進(jìn)行調(diào)節(jié)。
5.計(jì)算及結(jié)果評(píng)估：
使用公式計(jì)算PDE值：PDE(mg/day)=PoD/（校正因子×MF因子×PK因子）。
基于不同的PoD計(jì)算得到多個(gè)PDE數(shù)值后，選擇最低的PDE數(shù)據(jù)作為最終結(jié)果，或者基于科學(xué)性和人體相關(guān)性選擇最能表征該物質(zhì)非預(yù)期暴露風(fēng)險(xiǎn)的PDE數(shù)據(jù)作為評(píng)估結(jié)果。
6.評(píng)估確定最終PDE值：
綜合考慮所有計(jì)算得到的PDE數(shù)值，確定最終的PDE值。
PDE評(píng)估的一般流程如下圖：
3.《藥品每日允許暴露量評(píng)估方法》標(biāo)準(zhǔn)信息
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參考文獻(xiàn)
www.ttbz.org.cn等
來源：注冊(cè)圈
