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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-03-03 15:52
摘要：隨著我國化學(xué)仿制藥一致性評價(jià)以及口服固體制劑和注射劑品種國家藥品集中帶量采購工作的推進(jìn)，近年來不少企業(yè)將眼用制劑列為戰(zhàn)略重點(diǎn)，尤其是溶液型滴眼劑。近年來大量溶液型滴眼劑仿制藥注冊申報(bào)上市，文章參考《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合溶液型滴眼劑仿制藥的研究特點(diǎn)及多年來在溶液型滴眼劑方面的審評經(jīng)驗(yàn)，從規(guī)格與裝量、處方、生產(chǎn)工藝、原輔料和包材、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性等方面，對溶液型滴眼劑仿制藥開發(fā)研究及生產(chǎn)過程中藥學(xué)方面的要求進(jìn)行了闡述和探討，以期為其研發(fā)和申報(bào)提供一定參考。
隨著我國化學(xué)仿制藥一致性評價(jià)以及口服固體制劑和注射劑國家藥品集中帶量采購工作的推進(jìn)，近年來不少企業(yè)將眼用制劑列為戰(zhàn)略重點(diǎn)，尤其是溶液型滴眼劑。眼用制劑是指直接用于眼部并發(fā)揮治療作用的無菌制劑。其中，滴眼劑是指由原料藥物與適宜輔料制成的滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑，分為溶液、混懸液和乳狀液。
1. 我國溶液型滴眼劑仿制藥的注冊申報(bào)現(xiàn)狀
2023 年2 月， 藥品審評中心(Center for Drug Evaluation，CDE) 發(fā)布了《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]( 以下簡稱《指導(dǎo)原則》)，從處方、生產(chǎn)工藝、原料藥及輔料的質(zhì)量控制、包裝材料和容器、質(zhì)量研究和控制、穩(wěn)定性等方面，對溶液型滴眼劑仿制藥開發(fā)研究及生產(chǎn)過程中藥學(xué)方面的要求進(jìn)行了闡述，結(jié)合溶液型滴眼劑仿制藥的研究特點(diǎn)，提出了該類仿制藥開發(fā)過程中藥學(xué)研究的技術(shù)要求，旨在為其研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)，滿足企業(yè)和監(jiān)管部門需求。
近年來，已有不少溶液型滴眼劑仿制藥注冊申報(bào)上市。根據(jù)CDE 官網(wǎng)(https://www.cde.org.cn/) 上近3 年公開的國內(nèi)滴眼液申報(bào)信息，以“滴眼液”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。結(jié)果顯示，2021、2022 和2023年的受理數(shù)量分別為54、107 和189 個，而2024 年1 月1 日至7 月31 日，受理數(shù)量已達(dá)114 個；申報(bào)的藥品類型均為“化藥”，申請類型均為“仿制&已有國家標(biāo)準(zhǔn)”。由此可見，滴眼液申報(bào)受理數(shù)量呈逐年上升的趨勢。
本文參考《指導(dǎo)原則》，針對溶液型滴眼劑仿制藥研發(fā)和評價(jià)中常見的藥學(xué)問題進(jìn)行探討，以期為該類型仿制藥的研發(fā)和申報(bào)提供一定的參考。
2.常見藥學(xué)問題的注意點(diǎn)
2.1 規(guī)格與裝量
《指導(dǎo)原則》中建議，仿制藥的規(guī)格與裝量原則上應(yīng)與參比制劑保持一致。例如，參比制劑為多劑量產(chǎn)品，在研發(fā)單劑量仿制藥時，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品適應(yīng)證、用法用量等，對單劑量包裝的合理性進(jìn)行分析。另外，單劑量滴眼劑僅限單次使用，考慮到產(chǎn)品的成本和臨床使用需求，通常不推薦0.8 mL、1.0 mL等較大裝量。
對于同一藥品上市許可持有人的同一產(chǎn)品，不推薦申報(bào)2 個及以上單劑量規(guī)格的產(chǎn)品。
2.2 處方
《指導(dǎo)原則》中建議，仿制藥中的活性成分濃度應(yīng)與參比制劑保持一致，輔料的種類和用量也應(yīng)與參比制劑一致。在仿制藥處方開發(fā)時，通常會基于參比制劑的說明書、專利、逆向工程研究等，結(jié)合參比制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確定輔料種類。另外，應(yīng)關(guān)注輔料型號，一般情況下應(yīng)采用與參比制劑相同的輔料型號，并通過合適的理化手段對輔料用量進(jìn)行解析和篩選。
對于滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑和pH 調(diào)節(jié)劑的用量，仿制藥可與參比制劑不同，但需標(biāo)注不同之處，并闡述理由及研究證明，表示上述不同不影響申請產(chǎn)品的質(zhì)量屬性、安全性和有效性。多劑量滴眼劑處方中一般含有抑菌劑，用量應(yīng)按照ChP 四部通則1121 抑菌效力檢查法進(jìn)行篩選，并提供抑菌效力試驗(yàn)結(jié)果。對于單劑量滴眼劑，由于其僅限單次使用，原則上處方中無需添加抑菌劑。
2.3 生產(chǎn)工藝
滴眼劑的常用內(nèi)包材為低密度聚乙烯瓶，因該包材無法耐受終端滅菌，大部分溶液型滴眼劑采用除菌過濾工藝生產(chǎn)。工藝過程一般包括包材的前處理、原輔料溶液配制、除菌過濾、灌裝、檢漏、燈檢、包裝等工序。
①包材的前處理。產(chǎn)品包材，尤其是多劑量產(chǎn)品的包材，應(yīng)采用合理的方法進(jìn)行清潔和滅菌，以保證包材無菌。
②原輔料溶液配制。即原輔料的溶解，在工藝開發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注原輔料加入順序、溶解溫度、攪拌速率及時間、溶液配制時的pH 值等關(guān)鍵工藝參數(shù)。另外，還需考察配制過程對原料藥穩(wěn)定性的影響，光敏性藥物是否需避光，以及對氧氣敏感的藥物是否需采用氮?dú)獗Ｗo(hù)等。
③除菌過濾。可參考《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則( 試行)》[2]，對除菌過濾參數(shù)如濾芯選擇、過濾壓力、濾芯完整性等進(jìn)行研究。同時，應(yīng)關(guān)注藥液配制后至過濾前的存放時限，以及過濾后至灌裝前的存放時限等。
④灌裝工序。應(yīng)關(guān)注灌裝壓力和灌裝時限，并結(jié)合工藝驗(yàn)證等擬定合理的灌裝時限范圍。對于單劑量包裝產(chǎn)品，若采用吹灌封一體化技術(shù)生產(chǎn)，應(yīng)關(guān)注工藝中的加熱擠出溫度、吹瓶時間、吹氣壓力、封口時間等參數(shù)。
⑤檢漏工序。單劑量包裝產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中，通常要采用100％檢漏方式對產(chǎn)品進(jìn)行檢漏。例如，真空檢漏法、高壓放電檢漏法等。多劑量產(chǎn)品，可選擇色水法、真空檢漏法、高壓放電檢漏法等合適的檢漏方式進(jìn)行產(chǎn)品密封性考察。
溶液型滴眼劑通常將除菌過濾前藥液作為中間體進(jìn)行控制。除常規(guī)控制項(xiàng)目外，由于無菌工藝中無菌保障水平存在的風(fēng)險(xiǎn)，一般應(yīng)將微生物負(fù)荷納入中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對于采用除菌過濾工藝生產(chǎn)的溶液型滴眼劑，除連續(xù)3 批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證外，一般還要進(jìn)行無菌工藝模擬驗(yàn)證和除菌過濾驗(yàn)證，具體可參考NMPA 發(fā)布的《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》[3—4] 進(jìn)行研究和驗(yàn)證。對于生產(chǎn)中所用的除菌濾芯，建議單次使用。另外，在生產(chǎn)工藝開發(fā)中，通常應(yīng)對藥液與生產(chǎn)組件的相容性進(jìn)行研究[5]，以確認(rèn)生產(chǎn)組件適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)。
2.4 原料藥、輔料和包材
2.4.1 原料藥
原料藥通常可參考供應(yīng)商質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)外藥典等，擬定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。必要時，應(yīng)結(jié)合原料藥的合成路線，參考ICH Q3A《新原料藥中的雜質(zhì)》(Impurity in New Drug Substances)[6] 等指導(dǎo)原則，對原料藥的雜質(zhì)譜等進(jìn)行分析，擬定合理的雜質(zhì)控制限度。
為滿足滴眼劑工藝和質(zhì)量的控制要求，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)增加微生物限度控制項(xiàng)。對于高分子藥物，如玻璃酸鈉、聚乙烯醇等，應(yīng)特別關(guān)注相對分子質(zhì)量與分子量分布、黏度等控制項(xiàng)，并應(yīng)考慮將其納入原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
2.4.2 輔料
根據(jù)滴眼劑的質(zhì)量要求，制定合理的輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。一般情況下，輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合現(xiàn)行ChP 要求，同時應(yīng)關(guān)注微生物限度控制項(xiàng)。
2.4.3 包材
溶液型滴眼劑仿制藥，可根據(jù)參比制劑所用包材和產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的包裝材料。通常所選擇的內(nèi)包材在對產(chǎn)品保護(hù)性和功能性方面的要求，應(yīng)不低于參比制劑所用的包材。
包材的相容性，可參考《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行)》[7]、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行)》[8] 等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究。應(yīng)考察滴眼劑瓶所用標(biāo)簽( 含膠水)、油墨與藥液的相容性，并提供相應(yīng)的相容性研究資料。
包材的密封性，可參考《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南( 試行)》[5] 開展研究。密封性檢查方法需用適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗(yàn)證，重點(diǎn)關(guān)注方法靈敏度，建議至少采用2 種方法( 其中1 種推薦采用微生物挑戰(zhàn)法)，并對2 種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。原則上，擬定的商業(yè)化生產(chǎn)中的密封性檢查方法的靈敏度，應(yīng)不低于微生物挑戰(zhàn)法。
2.5 質(zhì)量研究
通常，滴眼劑的質(zhì)量屬性包括性狀、鑒別、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓摩爾濃度、pH 值、黏度( 如適用)、相對密度( 如適用)、可見異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、無菌、抑菌劑含量、抗氧劑含量、滴出量、相對分子質(zhì)量與分子量分布( 如適用)、含量、裝量/ 裝量差異、緩沖容量( 如適用) 等。
對于性狀、鑒別、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓摩爾濃度、pH 值、相對密度（如適用）、可見異物、無菌、裝量/ 裝量差異、緩沖容量（如適用）等項(xiàng)，可參考現(xiàn)行ChP 通則等，并結(jié)合多批次參比制劑的測定結(jié)果等，擬定合理的方法和限度。以下對其他項(xiàng)目進(jìn)行討論。
2.5.1 雜質(zhì)
滴眼劑中的雜質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)( 降解產(chǎn)物和異構(gòu)體)、致突變雜質(zhì)( 尤其是亞硝胺雜質(zhì))、元素雜質(zhì)等。
①降解產(chǎn)物和異構(gòu)體，可參考ICH Q3B《新藥制劑中的雜質(zhì)》(Impurities in New Drug Products)[9]等指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，尤其是制劑降解產(chǎn)物，應(yīng)結(jié)合國內(nèi)外藥典、參比制劑中雜質(zhì)的檢測結(jié)果等，擬定合理的控制策略。
②致突變雜質(zhì)，可參考ICH M7《評估和控制藥物中的DNA 反應(yīng)性( 致突變) 雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)》[(Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk)][10] 進(jìn)行研究，結(jié)合原輔料及制劑生產(chǎn)工藝、制劑降解途徑、產(chǎn)品實(shí)際檢測結(jié)果等，擬定合理的控制策略。
亞硝胺雜質(zhì)是近年來雜質(zhì)研究關(guān)注的重點(diǎn)。2024 年5 月，EMA 發(fā)布了《面向上市許可持有人/申請人關(guān)于歐盟第726/2004 號法規(guī)第5(3) 條有關(guān)人用藥品中亞硝胺雜質(zhì)推薦的CHMP 意見的問答》(Questions and Answers for Marketing Authorization Holders/Applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 Referral on Nitrosamine Impurities in Human Medicinal Products)，其中《附件1：確定N- 亞硝胺可接受的攝入量》(Appendix 1：Acceptable Intakes Established for NNitrosamines)[11] 建議對左氧氟沙星、鹽酸莫西沙星中的亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行研究。因此，左氧氟沙星滴眼液、鹽酸莫西沙星滴眼液等品種可參考《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行)》[12] 等對相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行研究。
③元素雜質(zhì)，可參考ICH Q3D《元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》(Guideline for Elemental Impurities)[13] 進(jìn)行研究，結(jié)合研究結(jié)果擬定合理的控制策略。
2.5.2 黏度
含有增稠劑的滴眼劑，或是高分子溶液型滴眼劑，應(yīng)進(jìn)行滴眼劑黏度的研究，并建議將黏度納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，《日本藥局方》第18 版在玻璃酸鈉滴眼液品種項(xiàng)下收錄了黏度檢查項(xiàng)。
2.5.3 不溶性微粒
ChP 2020 年版中對于溶液型滴眼劑未要求進(jìn)行不溶性微粒檢查，但《日本藥局方》第18 版附錄6.08收錄了溶液型滴眼劑不溶性微粒檢查法，可參考該方法進(jìn)行研究。
2.5.4 抑菌劑與抗氧劑含量
若處方中添加了抑菌劑、抗氧劑等，則應(yīng)對其含量進(jìn)行定量檢查，考慮將其訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在整個貨架期( 穩(wěn)定性研究) 進(jìn)行考察，結(jié)合貨架期檢測結(jié)果，擬定合理的控制限度。
2.5.5 滴出量
眼睛對于溶液型滴眼劑的容量有限，過高的滴出量會造成藥物浪費(fèi)，過低的滴出量可能影響藥物療效。2023 年12 月，F(xiàn)DA 發(fā)布的《局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮》草案[14] 中建議，仿制藥每滴的滴出量應(yīng)在參比制劑滴出量的±10％范圍內(nèi)，且每滴的滴出量應(yīng)為20 ～ 70 μL。
2.5.6 相對分子質(zhì)量與分子量分布
高分子滴眼劑如玻璃酸鈉滴眼液、聚乙烯醇滴眼液等，主成分的相對分子質(zhì)量與分子量分布屬于關(guān)鍵質(zhì)量屬性，應(yīng)對其進(jìn)行研究，并納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2.6 穩(wěn)定性
穩(wěn)定性試驗(yàn)，應(yīng)結(jié)合包材的特點(diǎn)( 如半透性包材) 和參比制劑的貯存條件設(shè)計(jì)試驗(yàn)。在穩(wěn)定性考察期間，除一般質(zhì)量研究項(xiàng)目外，還應(yīng)對抑菌劑含量、抗氧劑含量、失水率等進(jìn)行考察。穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品應(yīng)包括正置和倒置( 或平放)2 種放置方式。在低溫下可能不穩(wěn)定的滴眼劑，還應(yīng)進(jìn)行低溫試驗(yàn)或凍融試驗(yàn)。
多劑量滴眼劑還應(yīng)考察其使用中的穩(wěn)定性。ChP2020 年版四部通則0105 眼用制劑中規(guī)定，眼用制劑在開啟后最多可使用4 周。因此，應(yīng)包含至少4周的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
3. 結(jié)語
對于眼科疾病，局部給藥具有起效迅速、無痛、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)；局部給藥宜首選易于使用且患者依從性好的劑型，如具有生理相容pH 值和滲透壓的滴眼劑[15]。溶液型滴眼劑為滴眼劑類制劑中申報(bào)數(shù)量最多的劑型，該類仿制藥的研發(fā)在參考指導(dǎo)原則的同時，應(yīng)結(jié)合仿制藥研發(fā)的一般特點(diǎn)和要求，及選定的參比制劑和具體品種情況，制定合理的開發(fā)和研究策略。
本文在國內(nèi)外指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，結(jié)合審評經(jīng)驗(yàn)，對近年來溶液型滴眼劑研發(fā)和申報(bào)中常見的藥學(xué)問題進(jìn)行了探討，以期進(jìn)一步提升溶液型滴眼劑的研發(fā)水平，并促進(jìn)其研發(fā)及申報(bào)上市。
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來源：中國醫(yī)藥工業(yè)雜志
