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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-12-16 20:14
12月11日，浙江省藥品監(jiān)督管理與產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究會發(fā)布了《藥品每日允許暴露量評估方法》的征求意見稿，這是自2012年EMA發(fā)布HBEL指南以來，國內(nèi)首個關(guān)于藥物HBEL/PDE方面的指南，同時也彌補了國家藥監(jiān)局核查中心《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》和《清潔驗證技術(shù)指南（征求意見稿）》在這一方面的內(nèi)容。算是大家翹首以盼的指南了。
文件描述了評估PDE需要收集的數(shù)據(jù)包括：①物質(zhì)標(biāo)識信息：物質(zhì)名稱、CAS號、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量等。②藥理學(xué)數(shù)據(jù)：藥品的作用機制、當(dāng)前已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥及用法用量。③藥代動力學(xué)：藥物的吸收、分布、代謝和清除的數(shù)據(jù)。④非臨床毒理學(xué)數(shù)據(jù)：急性毒性、刺激性、致敏性、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性、生殖/發(fā)育毒性和致癌性等數(shù)據(jù)。其中動物試驗數(shù)據(jù)可能包括嚙齒類和非嚙齒類動物的數(shù)據(jù)，如小鼠、大鼠、兔子、犬、非人靈長類（如狒狒/猴）等，應(yīng)盡可能全面收集。⑤臨床相關(guān)數(shù)據(jù)：人體臨床試驗數(shù)據(jù)和/或上市后臨床數(shù)據(jù)。
文件提及PDE數(shù)據(jù)的收集途徑，優(yōu)先選擇國際主流藥品監(jiān)管機構(gòu)的公開數(shù)據(jù)信息，如EMA（歐洲藥品管理局）、FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）、NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）和PMDA（日本獨立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)）等。其它可用的權(quán)威數(shù)據(jù)庫包括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫）、NTP（美國國家毒理學(xué)計劃）、CPDB（致癌性數(shù)據(jù)庫）、IARC（國際癌癥研究機構(gòu)）、HSDB（有害物質(zhì)數(shù)據(jù)庫）、EFSA（歐洲食品安全局）、ECHA（歐洲化學(xué)品管理局）等。
文件給出了起始點（PoD）的選擇原則
文件給出了PDE評估的一般流程、計算公式及結(jié)果評估
文件給出了PDE計算過程中F1-F5校正因子取值的參考規(guī)則
文件給出了PDE計算過程中PK因子的選擇參考規(guī)則
文件指出：當(dāng)存在多個關(guān)鍵效應(yīng)時，應(yīng)該分別進行PoD的選擇和調(diào)節(jié)因子的賦值計算得到相應(yīng)的PDE數(shù)值，并綜合確定最終的PDE數(shù)值。
需要注意的是，當(dāng)評估的藥品每日允許暴露量是針對特定暴露途徑或者藥品活性成分存在特殊的PK特性（如高蓄積性）時，評估過程中還需要考慮暴露途徑與PK特性的影響。
文件指出：對于上市周期較短的藥品，考慮新的數(shù)據(jù)會出現(xiàn)并影響評估結(jié)果，藥品每日允許暴露量（PDE）評估結(jié)果需要定期回顧和更新，建議再評估的周期不超過3年
文件內(nèi)容如下：
藥品每日允許暴露量評估方法
1、 范圍
本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了制藥行業(yè)針對高活藥物的風(fēng)險分級原則和方法，針對不同等級接觸的 EHS（是環(huán)境Environment、健康 Health、安全 Safety 的縮寫）風(fēng)險，提出防護基本原則和現(xiàn)場管控要求。
本標(biāo)準(zhǔn)適用于開展高活藥物相關(guān)的生產(chǎn)、研究、檢測等活動參照執(zhí)行。本標(biāo)準(zhǔn)不適用于放射性藥品、醫(yī)療機構(gòu)和藥房的管理。
2、 規(guī)范性引用文件
《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》,國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心，2023年3月；
WS/T 10011.4-2023《公共衛(wèi)生檢測與評價實驗室常用名詞術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)第4部分：毒理學(xué)安全性評價》，國家疾病預(yù)防控制局，2024年5月實施；
EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. European Medicines Agency, 2014.01；
ICH Q3C (R9). Impurities: Guideline for residual solvents. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human use. Step 4 version. 2024.01；
ASTM International. ASTM E3219-20: Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs). 2020.02；
3、 術(shù)語和定義
3.1 每日允許暴露量 Permitted Daily Exposure; PDE
指在人的終生時長內(nèi)，藥物或產(chǎn)品每日可接受的最大攝入量。
3.2 起始點 Point of Departure; PoD
指從該劑量開始外推得到每日允許暴露量的劑量-反應(yīng)點。
3.3 關(guān)鍵效應(yīng) Critical Effect
指在進行種間差異和種內(nèi)可變性的適當(dāng)調(diào)整后，劑量/濃度增加時出現(xiàn)的首要有害效應(yīng)或者有害效應(yīng)的前兆。
3.4 校正因子 Adjustment Factor; AF
指一系列應(yīng)用于定量風(fēng)險評估的數(shù)值因子，用于表示從特定試驗動物物種或暴露人群中觀察到的暴露濃度及其關(guān)聯(lián)的健康結(jié)局外推到目標(biāo)人群相同遞送劑量相關(guān)的暴露濃度（例如，從動物到人類患者，從短期暴露到慢性暴露），以及該過程的不確定性或者可變性。常規(guī)包含F(xiàn)1至F5共5個校正因子。
3.5 閾劑量 Threshold Dose
外源化學(xué)物引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量（濃度）。
3.6 觀察到有害作用最低水平Lowest Observed Adverse Effect Level; LOAEL
在規(guī)定的試驗條件下，通過實驗和觀察，外源化學(xué)物引起實驗動物可觀察到的形態(tài)、功能、生長發(fā)育等有害效應(yīng)的最低染毒劑量或濃度。
3.7 觀察到作用最低水平Lowest Observed Effect Level; LOEL
在一項研究或一組研究中，在人或動物暴露于某物質(zhì)后任何生物學(xué)效應(yīng)發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度顯著增加的最低暴露量。
3.8 未觀察到有害作用水平No Observed Adverse Effect Level; NOAEL
在規(guī)定的試驗條件下，通過實驗和觀察，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測指標(biāo)未觀察到任何與外源化學(xué)物有關(guān)的有害效應(yīng)的最大染毒劑量或濃度。
3.9 未觀察到作用水平No Observed Effect Level; NOEL
外源化學(xué)物不引起生物系統(tǒng)或生態(tài)系統(tǒng)出現(xiàn)可觀察到的有害效應(yīng)的最高劑量或濃度。
4、 高活藥物的風(fēng)險評估
開展藥品每日允許暴露量（PDE）評估時，通常需對該藥品活性成分的非臨床試驗數(shù)據(jù)以及人體臨床使用數(shù)據(jù)進行充分收集，經(jīng)過數(shù)據(jù)評估識別關(guān)鍵效應(yīng)，選出相應(yīng)毒性起始點（PoD），再依照相關(guān)指導(dǎo)原則和本標(biāo)準(zhǔn)的評估原則進行調(diào)節(jié)因子及其它因子的設(shè)置，進而依據(jù)公式進行計算得到PDE數(shù)值。當(dāng)存在多個關(guān)鍵效應(yīng)時，應(yīng)該分別進行PoD的選擇和調(diào)節(jié)因子的賦值計算得到相應(yīng)的PDE數(shù)值，并綜合確定最終的PDE數(shù)值。需要注意的是，當(dāng)評估的藥品每日允許暴露量是針對特定暴露途徑或者藥品活性成分存在特殊的PK特性（如高蓄積性）時，評估過程中還需要考慮暴露途徑與PK特性的影響。
另外，對于上市周期較短的藥品，考慮新的數(shù)據(jù)會出現(xiàn)并影響評估結(jié)果，藥品每日允許暴露量（PDE）評估結(jié)果需要定期回顧和更新，建議再評估的周期不超過3年。
PDE評估的一般流程及一般公式如下：
注：PDE計算的一般公式
4.1數(shù)據(jù)收集
4.1.1數(shù)據(jù)來源
優(yōu)先選擇國際主流藥品監(jiān)管機構(gòu)的公開數(shù)據(jù)信息，如EMA（歐洲藥品管理局）、FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）、NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）和PMDA（日本獨立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)）等，確認(rèn)以上來源是否有完整的動物數(shù)據(jù)及人體數(shù)據(jù)。
如遇到藥品監(jiān)管機構(gòu)公開數(shù)據(jù)有限的情況，應(yīng)進行其它權(quán)威數(shù)據(jù)庫和文獻的檢索，可用數(shù)據(jù)庫包括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫）、NTP（美國國家毒理學(xué)計劃）、CPDB（致癌性數(shù)據(jù)庫）、IARC（國際癌癥研究機構(gòu)）、HSDB（有害物質(zhì)數(shù)據(jù)庫）、EFSA（歐洲食品安全局）、ECHA（歐洲化學(xué)品管理局）等。
4.1.2物質(zhì)標(biāo)識信息
物質(zhì)標(biāo)識信息需要收集物質(zhì)名稱、CAS號、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量等。
4.1.3藥理學(xué)
藥理方面需要收集藥品的作用機制、當(dāng)前已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥及用法用量。
4.1.4藥代動力學(xué)
藥代動力學(xué)方面需要收集藥品的吸收、分布、代謝和清除的數(shù)據(jù)。
4.1.5非臨床毒理學(xué)
非臨床毒理學(xué)方面需要收集急性毒性、刺激性、致敏性、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性、生殖/發(fā)育毒性和致癌性等數(shù)據(jù)。其中動物試驗數(shù)據(jù)可能包括嚙齒類和非嚙齒類動物的數(shù)據(jù)，如小鼠、大鼠、兔子、犬、非人靈長類（如狒狒/猴）等，應(yīng)盡可能全面收集。
數(shù)據(jù)內(nèi)容上應(yīng)該關(guān)注試驗時間以及法規(guī)導(dǎo)則符合性聲明、試驗名稱、試驗設(shè)計如研究對象（例如動物或者細(xì)胞）、劑量設(shè)置、給藥方式、試驗日程、觀察期等，以及涵蓋試驗觀察指標(biāo)（例如死亡情況、臨床觀察、體重、攝食量、血液學(xué)與血液生化、尿液、大體解剖、組織病理學(xué)檢查等)，最后給出試驗結(jié)論如致敏性的判定、遺傳毒性的判定、致癌性的判定、一般毒性和生殖發(fā)育毒性的閾劑量水平（如LD50、NOEL、NOAEL、LOAEL）等。
4.1.6臨床相關(guān)數(shù)據(jù)
需要收集人體臨床試驗數(shù)據(jù)和/或上市后臨床數(shù)據(jù)，主要圍繞人體安全性資料如不良反應(yīng)的類型與報告頻率等，如果有流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)包括發(fā)病率、患病率、死亡率、是否有腫瘤風(fēng)險等健康指標(biāo)與活性物質(zhì)暴露之間的關(guān)聯(lián)等，也應(yīng)一并收集。
4.2識別關(guān)鍵效應(yīng)
識別關(guān)鍵效應(yīng)，即識別所有危害效應(yīng)中與目標(biāo)人群相關(guān)的最敏感效應(yīng)。用于評估藥品每日允許暴露量（PDE）的關(guān)鍵效應(yīng)理應(yīng)是與臨床相關(guān)的，即該效應(yīng)在動物種屬和人類身上存在相似性。對于藥品活性成分來說，由于其藥理活性與毒性效應(yīng)都屬于藥品生產(chǎn)交叉污染場景下的有害效應(yīng)，因此產(chǎn)生藥理活性的劑量也需要在評估藥品每日允許暴露量（PDE）時納入計算，且通常會成為關(guān)鍵效應(yīng)。但因為每個關(guān)鍵效應(yīng)對應(yīng)的調(diào)節(jié)因子不同，仍然需要對所有相關(guān)的關(guān)鍵效應(yīng)（藥理活性、毒性效應(yīng)）進行計算后才能選出最保守的PDE數(shù)值。
4.3 PoD 選擇
選擇PoD，即從已收集的非臨床毒理學(xué)試驗中的閾劑量、人體臨床用量中選擇相關(guān)數(shù)據(jù)用于PDE計算。選擇PoD時需要滿足數(shù)據(jù)有效性及數(shù)據(jù)可靠性要求，在對所有數(shù)據(jù)進行綜合分析的基礎(chǔ)上，選擇可以表征潛在人體風(fēng)險的PoD數(shù)據(jù)進行PDE計算。
通常來說，動物途徑應(yīng)優(yōu)先選擇非臨床毒理學(xué)試驗中關(guān)鍵效應(yīng)的NOAEL或NOEL數(shù)值作為PoD，當(dāng)缺少NOAEL或NOEL數(shù)值時，可以選擇LOAEL或其他閾劑量數(shù)值作為PoD。人體途徑應(yīng)選擇臨床研究劑量或說明書中的治療劑量作為PoD。
4.4校正因子、MF因子及PK因子選擇
4.4.1F1因子：種間差異因子
反映不同動物種屬之間對化學(xué)物質(zhì)敏感性的潛在差異。
4.4.2F2因子：個體差異因子
反映了人群內(nèi)部個體之間對化學(xué)物質(zhì)敏感性的差異。即使在同一種族、年齡、性別群體中，個體之間的生理特征、代謝能力、遺傳因素等也會導(dǎo)致對化學(xué)物質(zhì)的耐受性存在差異。通常取值范圍為10，以涵蓋人群中大部分個體的差異。
4.4.3F3因子：考慮短期暴露的毒性研究的可變因子
反映了暴露周期長短。對于非臨床毒理試驗，依據(jù)毒性研究試驗的開展時間選擇，通常更長的暴露周期或更充分的暴露所觀察到的試驗結(jié)果具有更高的可靠性，對應(yīng)的調(diào)節(jié)因子更低。
4.3.4F4因子：在諸如非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性等嚴(yán)重毒性的情況下可應(yīng)用的因子，即嚴(yán)重效應(yīng)調(diào)節(jié)因子
當(dāng)試驗中觀察到了嚴(yán)重的有害效應(yīng)時，如果發(fā)生該有害效應(yīng)的劑量（LOAEL）與選取PoD之間的倍數(shù)不夠大，則需要根據(jù)有害效應(yīng)的嚴(yán)重程度進行取值來覆蓋這一不確定性，通常的取值范圍為1-10，主要基于對毒性效應(yīng)嚴(yán)重性的專業(yè)判斷。
4.4.5F5因子：未確定NOEL/NOAEL的可變因子，即LOEL/LOAEL系數(shù)
在只有 LOEL /LOAEL可用時，使用該因子。根據(jù)有害效應(yīng)的危害程度，可以使用高達(dá) 10 的因子。
但應(yīng)避免與F4重復(fù)取值后引起的過度評估。
4.4.6MF因子：修正因子（Modifying Factor，MF）
PDE評估過程中要根據(jù)數(shù)據(jù)的完整性情況，考慮是否有必要設(shè)置修正因子MF。在存在較大的數(shù)據(jù)缺口，且無法從其他數(shù)據(jù)方面得到間接的安全性支持，導(dǎo)致可能存在嚴(yán)重的毒性效應(yīng)無法評估的情況下，可以設(shè)置MF因子。MF因子不同于常規(guī)的校正因子，需要根據(jù)評估目標(biāo)的具體情況確定，取值范圍一般為1-10；
4.4.7PK因子：藥代動力學(xué)因子（Pharmacokinetics，PK）
PDE評估過程中需考慮目標(biāo)化合物的吸收、分布、代謝、清除等體內(nèi)過程，與此相關(guān)的需要考慮藥代動力學(xué)因子的調(diào)節(jié)，PK因子可進一步細(xì)分為生物利用度α因子和蓄積效應(yīng)因子（Accumulation Factor，PK-AF）。
4.5 計算及結(jié)果評估
PDE的計算公式如下：
注：BW即體重調(diào)節(jié)因子，與所選定的PoD密切相關(guān)，通常情況下如果PoD的劑量單位為 mg/kg/天，體重調(diào)節(jié)通常基于保守考慮以成人體重50 kg進行調(diào)節(jié)，如果PoD的劑量單位為 mg/天，則體重調(diào)節(jié)因子為1，如果PoD的劑量單位為mg/m2/天，則適用體表面積調(diào)節(jié)因子，通常基于保守考慮成人按照1.35m2進行調(diào)節(jié)。對于特定的兒童用藥物（如適用年齡范圍較大缺少可靠的體重參考均值），可在PDE評估中不進行體重因子調(diào)節(jié)，在后續(xù)的風(fēng)險管理中根據(jù)相關(guān)藥品治療劑量（通常為mg/kg/天或mg/m2/天）進行限度計算及風(fēng)險評估。
基于不同的PoD計算得到多個PDE數(shù)值之后，通常應(yīng)基于保守性原則選取最低的PDE數(shù)據(jù)作為最終結(jié)果，或者基于科學(xué)性和人體相關(guān)性選擇最能表征該物質(zhì)非預(yù)期暴露風(fēng)險的PDE數(shù)據(jù)作為評估結(jié)果。
5、 高活藥物的風(fēng)險管控措施
5.1 附錄A PoD的選擇原則
5.2 附錄B 校正因子取值參考
5.3 附錄PK因子的選擇參考
來源：Internet
