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嘉峪檢測網 2025-03-21 11:18
在制藥領域，制藥用水堪稱藥品生產的“生命之源”。它廣泛應用于藥品生產的各個環節，從原料藥的提取、制劑的配制到生產設備的清洗等，其質量直接關系到藥品的安全性、有效性和穩定性。而對制藥用水進行科學合理的監測，通過明確監測指標與頻率，是確保其質量達標的核心環節。本文將深入探討制藥用水的監測指標與頻率，以保障藥品質量安全。
水是制藥工業中應用最廣泛的工藝原料，貫穿于藥品生產全過程，包括作為藥品的組成成分、溶劑、稀釋劑以及用于設備和容器的清洗等。《藥品生產質量管理規范（GMP）（2010年修訂）》規定制藥用水至少應當采用飲用水。此外，2023年發布的新版GMP指南針也對制藥用水提出了更為全面和細致的要求，旨在確保制藥用水的質量得到有效控制。
制藥用水的類型及特點
制藥用水根據其質量和用途不同，主要分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。飲用水為天然水經凈化處理所得，可作為藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。純化水是飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備而成的制藥用水，不含任何附加劑，可用于配制普通藥物制劑。注射用水則是純化水經蒸餾所得，應符合細菌內毒素試驗要求，主要用于配制注射劑。滅菌注射用水是注射用水按照注射劑生產工藝制備所得，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。不同類型的制藥用水，因其制備工藝和用途的差異，所要求的監測指標和頻率也有所不同。
制藥用水的常用監測指標
（1）物理指標
● 電導率
反映水中離子濃度的大小，是衡量制藥用水純度的重要指標之一。電導率過高，說明水中離子雜質較多，可能影響藥品質量。例如純化水的電導率在25 ℃時一般不得超過5.1 μS/cm。
● pH值
合適的pH值范圍有助于維持藥品的化學穩定性。不同類型的制藥用水pH值要求有所差異，如純化水的pH值應為5.0-7.0。
（2）化學指標
● 重金屬含量
重金屬如鉛、汞、鎘、鉻等在人體內蓄積會產生嚴重的毒性作用。制藥用水中對重金屬的含量有嚴格限制，如每1 L純化水中重金屬含量以鉛計算不得超過0.5 μg。
● 氯化物、硫酸鹽與鈣鹽
這些離子的存在可能影響藥物的穩定性或產生不良反應。藥典規定了相應的限量標準，確保其含量在安全范圍內。
● 氨
氨的存在可能影響藥品的酸堿度和穩定性。制藥用水中氨的含量需嚴格控制，如純化水中氨含量不得超過0.00002%。
（3）微生物指標
● 微生物限度
包括細菌、霉菌和酵母菌的計數。微生物在制藥用水中生長繁殖，可能污染藥品，導致藥品變質、失效，甚至引發嚴重的醫療事故。例如純化水的微生物限度每1 ml不得過100 cfu。
● 細菌內毒素
細菌內毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁的脂多糖，可引起發熱、休克等不良反應。對于注射用水，細菌內毒素的檢測至關重要，一般要求每1 ml中內毒素的量應小于0.25 EU。
制藥用水的監測頻率
（1）日常監測
● 飲用水
對于作為制藥用水水源的飲用水，每日應監測其酸堿度、余氯含量等基本指標，以確保水源的穩定性。每周至少進行一次全面的微生物限度檢測，以及電導率、重金屬等化學指標的抽檢，及時發現水源可能存在的污染問題。
● 純化水
純化水系統在運行過程中，應每2-4小時監測一次電導率、pH值等物理指標，實時掌握水質變化情況。微生物限度檢測至少每周進行一次，確保微生物數量在可控范圍內。化學指標如重金屬、氯化物等可每月進行一次全面檢測，保證水質符合純化水質量標準。
純化水取樣監測項目及頻率表（圖片來源：GMP指南）
當前，國際上的普遍做法是對純化水系統的關鍵使用點（即供水用于原料、直接與產品接觸或用于最終漂洗的地點）和非關鍵使用點均實施不同的監測計劃。例如，ISPE的《良好規范指南：制藥用水、蒸汽、氣體的取樣》中明確了在PQ階段2和PQ階段3（其中PQ階段3也可作為日常監測計劃的參考）下，關鍵使用點與非關鍵使用點應采取的不同監測頻率。
純化水的監測及頻率圖片來源：GMP辦公室
● 注射用水
2025年版《中國藥典》注射用水檢測指標共有9項，分別是：性狀、pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導率、總有機碳、細菌內毒素、微生物限度。由于注射用水直接用于注射劑的配制，對其質量要求極高。每小時需監測電導率、pH值等物理指標，確保水質穩定。微生物限度和細菌內毒素檢測應每天進行，保證注射用水的無菌和無熱原性。化學指標的全面檢測每半月進行一次，嚴格把控注射用水的質量。
注射用水取樣監測項目及頻率表 圖片來源：GMP指南
（2）定期監測
● 系統驗證期間
制藥用水系統初次投入使用、進行重大維修或改造后，需進行全面的系統驗證。在此期間，應增加監測頻率，對各項指標進行連續、頻繁的檢測，以確認系統的穩定性和可靠性。通常情況下，在系統驗證的前兩周，每天都要對所有監測指標進行檢測，后續可根據驗證情況逐漸調整監測頻率。
● 長期穩定性監測
為考察制藥用水系統的長期運行情況，每季度或每半年應進行一次長期穩定性監測。監測內容涵蓋所有的監測指標，通過對長期數據的分析，評估系統的運行狀況和水質變化趨勢，及時發現潛在的質量風險。
（3）特殊情況監測
當制藥用水系統出現故障、維修、更換部件或水源受到污染等特殊情況時，應立即增加監測頻率，對水質進行全面檢測。在采取相應的糾正措施后，持續監測水質，直至各項指標恢復正常并穩定運行，確保制藥用水的質量不受影響。
不同國家和地區的監測指標與頻率
不同國家和地區都會根據各自的藥典標準和法規，對制藥用水進行嚴格的監測和控制，以確保藥品的質量和安全。此外，不同國家和地區的藥典對制藥用水有不同的分類和質量也有要求，具體的監測指標主要包括微生物指標、化學污染物、物理性質等，而監測頻率則會根據不同類型的制藥用水和生產過程的需求有所不同，具體如下：
不同國家和地區對于制藥用水的監測對比情況 圖片來源：作者繪制
總結
制藥用水的監測指標與頻率是一個復雜而嚴謹的體系，需要制藥企業高度重視并嚴格執行。盡管不同國家和地區對制藥用水的監測指標和頻率要求雖然存在一些差異，但總體上遵循相似的原則，例如都需要對電導率、pH值等化學指標；細菌內毒素等微生物指標進行定期監測。因此，準確、及時地掌握制藥用水的質量狀況，能夠有效預防藥品生產過程中的污染和變質風險，確保藥品的有效性和穩定性。
除此之外，符合法規要求的監測也是制藥企業合規生產的必要條件，有助于企業避免因藥品質量問題引發的嚴重后果，維護企業的聲譽和市場競爭力。總的來說，嚴格按照規定的監測指標與頻率對制藥用水進行監測，是保障藥品質量安全的基礎。
參考資料：
[1] 中國藥典委員會, www.chp.org.cn.
[2] 游小杰,顏若曦.制藥用水系統現場檢查的問題分析[J].現代藥物與臨床,2025,40(1):211-214.
[3] 范一靈,李瓊瓊,王培恩,等.制藥用水及受控環境中寡營養微生物的生物負載監測[J].藥物分析雜志,2024,44(11):1899-1908.
來源：智藥公會
