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嘉峪檢測網 2025-03-23 13:49
摘 要
國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）發布的新版《Q9（R1）：質量風險管理》是制藥企業實施質量風險管理工作的重要依據，并在多部法規和指南中被提及。本文通過對新版ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》的修訂內容進行解析和探討，以期為制藥企業質量風險管理的有效實施提供參考。
The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) released Q9(R1): Quality Risk Management, which serves as a crucial reference for pharmaceutical enterprises in implementing quality risk management and is cited in numerous regulations and guidelines. This article interprets and discusses the revised contents of the new ICH Q9(R1): Quality Risk Management with the aim of providing references for the effective implementation of quality risk management in pharmaceutical enterprises.
關鍵詞
質量風險管理；ICH Q9（R1）；解析；探討；有效實施
quality risk management; ICH Q9(R1); interpretation; discussion; effective implementation
隨著全球醫藥行業監管法規體系的逐步完善，質量風險管理受到越來越多的關注和認可。良好的質量風險管理既可以保證藥品質量，又可以提高企業的經濟效益，在藥品全生命周期中發揮著不可替代的作用[1]。2023 年1月，國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）正式發布了《Q9（R1）：質量風險管理》[Q9(R1): Quality Risk Management]，相較于《Q9：質量風險管理》（2005 年版），部分內容進行了修訂和完善。
本文對新版ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》的修訂內容進行解讀和探討，期望為質量風險管理在制藥企業的良好應用和發展提供一定的參考。
1. 質量風險管理的發展歷程
2004 年，美國食品藥品監督管理局（FDA） 發布《21 世紀制藥行業GMP ：一種基于風險的方法》（Pharmaceuticalc GMPs for the 21st Century——ARisk-Based Approach）， 首次在制藥行業提出風險管理的概念[2]。2005 年ICH 正式發布《Q9 ：質量風險管理》，2008 年作為附錄20 收錄在歐盟《人與獸用藥品生產質量管理規范指南》（EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use），后于2010 年更新為該指南第二部分第二章。2009 年， 藥品檢查合作計劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S） 將其收錄在PIC/S GMP 指南中。我國于2010 年在《藥品生產質量管理規范》（Good Manufacturing Practice，GMP）第二章第四節中首次引入質量風險管理的概念和原則[1,3]。
2017 年原國家食品藥品監督管理總局成為ICH 正式成員，國內制藥企業需全面執行ICH 指導原則的要求，包括ICH《 Q9 ：質量風險管理》[1]。2019 年國家藥品監督管理局發布修訂版《中華人民共和國藥品管理法》，明確提出風險管理為藥品管理的三大原則之一[1]。
2. 新版ICH《Q9（R1）：質量風險管理》的修訂內容
新版ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》的修訂主要集中在質量風險管理流程圖中的風險定義、質量風險管理的正式性理解、改善風險評估主觀性、如何以風險為基礎做決策、改善在產品供應和可及性方面的管理不足5 個方面。
2.1 質量風險管理流程的修訂
質量風險管理基本流程包括：啟動風險管理流程、風險評估、風險控制、質量風險過程的輸出/結果、風險回顧和風險溝通。其中，風險評估由原來的“風險識別、風險分析和風險評價”修訂為“危害源識別、風險分析和風險評價”。術語更改是為了與風險的定義更加一致，風險是嚴重性和可能性的組合，強調識別危害源時無須考慮其導致的嚴重程度和發生的概率，只需要識別任何有可能的危害活動。這一修訂，有助于風險評估人員更多關注危害源的識別，提高對危害的感知[4]。修訂后ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》流程圖[5-6] 如圖1 所示。
2.2 質量風險管理的正式性理解
質量風險管理應用于產品全生命周期，包括從產品研發、技術轉移、商業化生產至產品退市的各個階段[6]。考慮到不同企業對于風險評估的具體呈現形式有所不同，ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》新增了對質量風險管理的正式性和非正式性理解。
需要明確的是，非正式的質量風險管理方法和工具是可以接受的。在質量風險管理中應用正式程序，有助于資源得到有效利用。而對于低風險的問題，采用非正式的方式進行處理可節省資源，進而有助于優化資源配置，使更多的資源向高風險或者更復雜問題的處理傾斜。質量風險管理正式性的高低程度需考慮風險的不確定性、重要性和復雜性3 個因素，即不確定性、重要性或復雜性越高，則需要越正式的質量風險管理方法來支持決策。當然，應注意不應以資源限制為由，在質量風險管理過程中直接采用較低正式性的方式處理問題。這一變化也符合質量風險管理的原則之一，即質量風險管理實施過程的深度、正式性程度和文件化程度都應當與風險水平相適應[5-6]。
較高正式性的質量風險管理，需組建具有經驗和專業知識的跨部門團隊，應用公認的風險評估工具，遵循完整的流程（包括啟動風險管理流程、風險評估、風險控制、質量風險過程的輸出/結果、風險回顧和風險溝通等），并最終形成獨立的風險評估報告。較低正式性的質量風險管理，不作為獨立活動進行，可能包含風險評估和風險控制，穿插在質量體系其他因素的處理過程中，因此可能不會形成獨立的風險評估報告，也不需要組建跨部門團隊[5-6]。但風險評估的正式性并不是簡單的二元概念（即正式性或非正式性），而是一個從低到高的、連續的、漸進的范圍。
2.3 改善風險評估的主觀性
目前，質量風險管理主要存在以下問題：①部分企業質量風險管理意識較弱，對經驗的依賴性較大，判斷者個人經驗不同導致風險評估結果差異較大。即使存在風險管理程序，其對實際工作的正向引導作用也較小[7-8]。②風險評估工具僅限于失效模式與影響分析[7]。③風險管理評價標準不合理，缺乏科學合理評估[8]。
不同利益相關方在進行危害源識別以及風險評估時可能會有不同意見，并最終影響決策，因此ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》首次針對質量風險管理的主觀性進行強調，要求最大限度降低主觀性，主要方式包括降低偏見和假設、正確使用風險評估工具和最大限度運用相關數據和知識。
2.3.1 降低偏見和假設
一方面，確保決策者或高級管理者在實施質量風險管理工作中能發揮有效作用[5-6]。決策者或高級管理者負責組織協調各職能部門，并配置合理足夠的資源，確保質量風險管理活動中的主觀性得到控制并最大限度地減少，以促進基于風險的科學決策。
另一方面， 開展風險評估時組建跨學科團隊， 組員應均為主題專家（subject matter expert，SME），即在某一特定領域有特殊技能的個人，包括產品研發專家、工藝研發專家、技術轉移人員、工程技術人員、質量部門負責人、質量控制實驗室負責人、公用設施負責人、確認/驗證負責人或外部聘請的相關領域專家等[9]。小組成員需具備專業知識和經驗，盡量減少不確定性影響。有研究表明，與非專業領域專家相比，專業領域專家受偏見和人類啟發式思維的影響較小[10]，其可通過頭腦風暴和風險溝通的方式，有效識別潛在危害源并降低風險認知的差異和偏見，幫助作出合理決策[5-6]。
2.3.2 正確使用風險評估工具
目前常用的風險評估工具包括：失效模式與影響分析（failuremode and effects analysis，FMEA）、危害分析和關鍵控制點（hazard analysis and critical control points，HACCP）、故障樹分析（fault tree analysis，FTA）、危險與可操作性分析（hazard and operability study，HAZOP）、魚骨圖和決策樹等[4]。不同類型的風險評估應使用相應的風險評估工具， 制藥企業應建立風險評估工具如何運用的文件，以提高風險評估工具的運用能力[9,11]。
在進行風險分析和風險評價時，無論采用的是定性還是定量的方式，均需要制定明確的風險等級判定標準，明確風險分級。對于不同類型的風險評估，企業應建立更有針對性的風險等級判定標準，有助于風險評估小組降低偏見，得到比較客觀公正的結果[12]。嚴重性是衡量危害導致的可能后果，一般從對法規符合性的影響、對產品質量和（或）可及性的影響、對使用者的影響3個維度進行考慮，需要明確說明對每種因素的影響程度；可能性是風險發生的概率，可使用現有或類似的歷史數據（如投訴、調查、不符合項和趨勢等）來評估可能性；對于某些工具，如FMEA，也需要考慮對危害的檢出能力，即可檢測性，主要是通過檢測失效的及時性來判定。但需要明確的是，穩健的預防/ 設計控制始終優于檢出控制，不要過度依賴事后控制（如100% 最終檢查），因為預防/ 設計控制可從根本上解決失效模式的問題[9,12]。
2.3.3 最大限度運用相關數據和知識
知識管理是收集、分析、儲存和傳遞關于產品、生產工藝及組分信息的系統性方法。最大限度地運用相關數據和知識可有效降低主觀性。知識的來源包括但不限于已有的知識（公開或內部的文獻）、藥品研發資料、技術轉移以及整個產品生命周期內的工藝驗證研究、生產經驗、創新、持續改進和變更管理等資料[5-6]。例如，從藥品研發和生產經驗中所獲得的信息和知識能夠為建立設計空間、質量標準和生產控制提供科學依據，設計空間是輸入變量（如物料屬性）和工藝參數的交互作用范圍，依據先前的知識和初始的實驗數據，利用風險評估工具確定可能會影響產品質量的參數（如物料、設備和工藝）并對其進行排序，而后通過進一步的實驗研究對這些參數進行調整和優化[13]。降低風險評估的主觀性，有助于減少生產過程中的質量缺陷并降低成本，以保證使用者的安全和產品持續穩定供應，還有助于開展更多以科學知識為基礎的生產操作、控制策略和驗證活動等。
2.4 基于風險的決策
基于風險的決策是指通過知識解決不確定性，促進監管機構和制藥企業作出明智的決策，包括識別危害源、控制措施、風險控制后殘余風險的可接受性、質量風險管理活動以及輸出的溝通和回顧[5-6]。
基于風險的決策也需要考慮風險的重要性、不確定性和復雜性。當決策非常重要，不確定性和（或）復雜性水平較高時，基于風險的決策應考慮更多的因素，進行較正式的風險評估；當決策非常重要，但不確定性和（或）復雜性較低時，基于風險的決策可進行非正式的風險評估，即主要利用現有知識，或采用基于規則或標準化的方法進行風險評估。
2.5 改善質量風險管理在產品供應和可及性方面管理的不足
基于全球藥品供應鏈的復雜性和涉及范圍的廣泛性，ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》中新增了“產品可及性風險”這一主題并明確提出，應用質量風險管理可主動識別并實施預防措施以促進產品的可及性，保證供應鏈的穩定性及產品質量的合規性；同時可有效解決制藥企業質量體系如何使用質量風險管理和知識管理對潛在短缺進行早期預警的問題[5-6]。
質量/ 生產問題，包括不符合GMP 等，是影響產品可及性的主要原因。同時，越來越復雜的供應鏈之間的相互依存關系也會導致系統的質量/ 生產風險，影響供應鏈的穩健性。應用質量風險管理有助于企業盡早識別風險并及時實施預防措施，以提高產品的可及性[5-6,14]。有效的藥品質量風險管理體系既可以提高供應鏈穩健性，又可以持續保障GMP合規。相關體系的建立健全需要企業管理層的大力支持并確保提供足夠的資源，通過質量風險管理和知識管理建立并不斷完善早期預警系統，確保其能對企業內部及企業與供應商之間不斷發展變化的質量/ 生產風險進行有效監督和響應[14]。在產品整個生命周期中，早期預警系統會主動識別影響產品可及性相關的危害源，并觸發風險回顧活動，如對供應商進行持續監控；同時還會監控各種信號，包括供應商流程控制問題、投訴、質量缺陷、批量報廢、超出質量標準、設施設備的老化及維護不充分、關鍵偏差等其他質量問題[14]。
3. 新版ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》在制藥企業中的應用
質量風險管理是貫穿于產品的整個生命周期，可采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。與ICH《 Q9：質量風險管理》（2005年版）相比，新版ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》在制藥企業中的應用大體上仍保持一致，主要的變化是新增了質量風險管理在供應鏈中的應用，即從生產工藝、廠房設施和設備、外包活動及供應商監督3 個方面識別危害源，通過前瞻式風險評估進行預判，并采取相應的控制措施，確保產品持續穩定供應。
企業應依據新版ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》，結合企業實際情況開展日常風險評估工作。本文以危害源識別與FMEA工具結合起來開展風險評估進行舉例[12] ：第一步進行危害源識別，識別產品質量危害源的一種方法是考慮其對關鍵質量屬性的影響，以無菌性為例，具體見表1 ；第二步使用FMEA 工具進行風險評估，以生產有關的失效模式為例，具體風險評估過程見表2。
4. 思考
新版ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》的修訂旨在通過建立更客觀的風險評估體系，改進質量風險管理，優化監管部門和企業的資源配置，建立更有效的以科學為基礎的控制策略，進而改善生產的持續一致性，降低費用成本，以及減少質量缺陷、召回和藥品短缺等問題的發生風險[5]?；诖?，建議制藥企業從以下3個方面進行改進。
4.1 提高風險管理意識
企業管理層人員應重視并準確掌握藥品質量相關法律法規，建立完善的風險管理文化并提供相應的資源，制定相關規章制度，加強人員培訓，提高風險管理的預防性、持續性和科學性[8,15-16]。正確運用ICH《 Q9（R1）：質量風險管理》的方法，主動且有前瞻性地開展質量風險管理，企業應該基于在研發階段獲得的知識和經驗加強對產品工藝的理解，確定關鍵物料、關鍵工藝參數和關鍵質量屬性的要求，并與項目立項、項目可行性研究和項目風險評估等進行有效銜接，進而制定相應的控制策略[16]。持續開展確認與驗證工作，確保生產工藝和設施設備持續、穩定，使質量風險管理覆蓋藥品全生命周期，包括藥品研發、技術轉移、商業化生產和產品終止等階段，實現質量風險管理評估、控制、溝通和審核的系統管理[13,17]。
4.2 加強企業的硬件管理
一方面，藥品生產企業要加強硬件建設的投入，使廠房的安全系數更高、設施設備更加先進[15] ；另一方面，設施設備運行的穩定性是保障產品質量的重要條件，藥品生產企業需要基于質量風險管理，從設計、分類、校準、維護保養、回顧等方面進行全生命周期管理，加強預防性管理力度，以便及時發現不良趨勢并進行改進。
4.3 供應商的管理
質量風險管理和供應商現場審計的有效結合能為制藥企業管理供應商提供很好的工具和評價方式。制藥企業可依據對供應商廠家及產品風險、場地風險、工藝風險、合規風險等的掌握，將供應商劃分為不同的風險等級，進而針對不同風險等級的供應商采取相應的審計措施，明確現場審計重點，有利于把有限的資源針對性地運用到供應商審計工作中，進一步確保質量管理有效和供應鏈安全[18-19]。
引用本文
吳菲，胡菁，高易娥，孫營，胡俊，李茜＊.新版ICH《 Q9（R1）: 質量風險管理》解析[J].中國食品藥品監管.2025.2（253）：62-79.
來源：中國食品藥品監管雜志
