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嘉峪檢測網 2025-04-15 08:34
藥品質量標準一直是制藥行業確保患者安全性和療效的核心。隨著技術發展和對藥品生命周期管理的深入理解，傳統的質量標準制定方法正逐漸被一種以患者為中心的增強策略所取代。諾華（Novartis）的分析科學家們近日在Bioprocess發表專欄，從一線技術人員角度展望了這個轉變歷程。
被奉為圭臬的質量標準，已是數十年前的產物
指導傳統質量標準制定的綱領性指南，現行的ICH的Q6A（化學藥質量標準）和Q6B（生物藥質量標準），按其1999年被采用，已經是26年前。
傳統方法的核心是確保商業化生產的產品質量與臨床研究批次保持一致。這種方法在生物藥的復雜性和不確定性面前顯得尤為謹慎，但也因此帶來了諸多問題。首先，傳統方法對分析測試制定了固定的標準期望，卻未能鼓勵制藥企業深入挖掘產品知識，以區分關鍵質量屬性（CQAs）和非關鍵屬性。這種對所有變異（Variant，可理解為可變的質量指標數值）“一刀切”的方法使得企業難以在質量標準制定中體現對產品的深度理解，也限制了對產品潛在風險的精準把控。
其次，生物藥的生命周期往往較長，這意味著在產品生命周期中不可避免地需要進行CMC變更，例如原輔料更換、工藝放大或轉移等。這些變更雖然對產品質量的影響可能微乎其微，但卻可能超出傳統質量標準所制定的驗證范圍。在這種情況下，制藥企業往往面臨高昂的監管成本，導致變更實施困難重重，甚至可能引發藥品短缺問題。
除了標準本身，傳統質量標準對分析方法的依賴也給制藥企業帶來了巨大的挑戰。質量標準與臨床批次所使用的分析方法緊密相連，即使分析方法的變更是出于供應中斷等必要原因，企業也常常因為橋接限制而難以實施。
傳統質量標準在不同國家之間的監管差異也給全球藥品監管帶來了難題。由于各國對臨床產品質量的要求不同，可能導致注冊質量標準在全球范圍內存在差異。
質量標準也可以“以患者為中心”，關鍵是基于風險
專欄作者認為，隨著技術的不斷進步，如今業界能夠更深入地理解生物藥的分子和結構特征。通過高分辨率X射線衍射、質譜分析、去氫交換實驗等先進技術，結合臨床驗證，分析人員可以更清晰地識別出哪些是真正影響藥品安全性和療效的關鍵質量屬性，從而實現更精準、更靈活的控制策略。例如，通過離子交換色譜法（CEX）結合肽圖分析和功能效力測定，可以精準識別影響生物活性的關鍵變異，而不再將所有變異一概而論。
以IgG單克隆抗體為例，傳統方法中，CEX檢測到的電荷變異被簡單分為酸性、中性和堿性三類，其中酸性和堿性變異被視為“雜質”。然而，通過增強策略，分析人員發現某些變異（如CDR區域的脫酰胺化）才是真正的CQA。基于深入的產品表征和臨床數據，可以為這些關鍵變異制定合理的接受標準，例如將CDR區域脫酰胺化的接受標準制定為5%。這種基于風險的評估方法不僅保障了患者安全，還為生產過程提供了更大的靈活性。
增強策略的實施需要制藥企業建立完善的藥品質量體系（PQS），并透明地向監管機構溝通產品理解和控制策略。企業需要結合工藝一致性控制，通過歷史制造數據和統計評估制定監測限值，確保在生產過程中任何偏離監測限值的情況都能被及時發現并糾正。此外，企業還需要在PQS中靈活管理這些監測限值，以便在不影響患者安全的前提下，快速響應工藝改進和創新需求。
回顧Q6B的修訂思路
2024年8月，ICH發布Q6 R1的概念文件和工作計劃，同步啟動對Q6A和Q6B的修訂工作。
概念文件指出，隨著生物藥制造技術、分析能力以及預測建模和統計方法的飛速發展，制藥行業對質量標準的需求也在不斷演變。近年來，細胞與基因治療、疫苗、寡核苷酸、抗體偶聯藥物（ADCs）等先進治療模式的興起，對Q6B指南的適用范圍提出了新的挑戰。同時，ICH發布的多項新指南（如Q2、Q3C-D、Q5A、Q8-Q14和M7）也要求Q6B與之協調一致。此次修訂的核心目標是將Q6B指南現代化，使其與當前的科學和風險基礎原則保持一致，同時為全球制藥行業提供更清晰、更統一的質量標準制定框架。
此次修訂的亮點在于將科學和風險基礎原則深度融入質量標準制定中。修訂后的Q6B指南將強調基于科學和風險的靈活方法，結合先驗知識、藥品開發數據、過程和產品理解（CQAs和CPPs）、整體控制策略、建模工具和統計評估等。這意味著制藥企業在制定質量標準時，將不再僅僅依賴于傳統的批次數據分析，而是能夠更全面地考慮產品的生命周期管理，從而實現更精準、更高效的質量控制。
修訂工作已于2024年第二季度正式啟動，預計將在2028年完成R1的定稿。業界可能將在2025年底和2026年初見到征求意見稿。
來源：識林
