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嘉峪檢測網 2025-04-14 16:09
［摘要］隨著生物制品申報上市的數量增加，在藥學技術審評中發現的共性問題逐漸凸顯。本文以抗體類產品為例，提出了生物制品在申報上市時的藥學審評整體考慮。隨后，我們結合實際審評經驗，對該類產品申報上市的藥學研究資料存在的共性問題進行梳理，總結了生產用原材料、生產工藝、質量研究和質量控制及穩定性研究四方面的常見問題。在此之上，我們提出了相應的建議，以期幫助申請人提高申報資料質量，并進一步提高審評效率，減少因補充資料等原因所導致的上市時間延遲。
隨著藥品審評審批制度改革的深入推進和政策的落實，申請人的創新和研發動力被不斷激發，治療用生物制品的上市申請呈爆發式增長（見圖１ 和圖２）。隨著申報上市品種的增多，申報資料中存在的問題也進一步暴露，例如：由于研究缺失或整理資料的疏漏而導致的提交資料不全面，不僅拖延了產品上市進度，也由于重復審評加劇了審評資源的緊張。經梳理申報上市品種需補充的藥學研究內容，可發現需補充的資料除與產品特異性相關外，還存在一些共性問題，如果可以解決共性問題，則可能降低報產時的發補率，為產品上市提速。抗體類產品是申報數量較多且較為典型的治療用生物制品，本文將以抗體類產品為例進行闡述。除抗體類產品外，其他重組治療用生物制品亦可參考。
本文結合現行法規和與抗體相關的技術指導原則，提出了抗體類生物制品在申報上市時的藥學審評整體考慮，并結合實際審評經驗，對抗體類產品申報上市的藥學研究資料存在的共性問題進行梳理，總結了生產用原材料、生產工藝、質量控制及穩定性研究四方面的常見問題并提出相應的建議。以期幫助申請人提高申報資料質量，進一步提高審評效率，減少補充資料原因導致的上市時間延遲問題。
１. 整體考慮
生物制品的藥學研究與藥學審評應與產品生命周期各階段的研究目的相適應，不同階段對藥學申報資料的要求有所不同。生物制品申報上市是其生命周期中重要的里程碑，在此階段的藥學審評是從藥學專業角度出發，對產品的安全有效性和質量可控性進行全面評價。因此，申請人應提供產品截至申報上市時整個生命周期內全部的藥學研究資料，研究資料應全面且深入，以支持產品上市。在開展研究和撰寫申報資料時，需特別關注以下幾點。
1.1 資料的完整性和一致性
申請上市的藥學申報資料應涵蓋產品自立項至完成Ⅲ期臨床試驗各階段關鍵藥學（Chemistry, Manufacturing, and Controls，簡稱ＣＭＣ）研究過程和研究內容。申報資料應能夠體現出對產品工藝和質量的全面控制策略。審評通過研究資料可判斷申請人對產品工藝和質量理解的深度，并對申請人的風險識別和把控能力作出初步的判斷，進而決定產品上市后的監管策略［２］ 。申請人應參照ＩＣＨ Ｍ４ 和ＩＣＨ Ｍ８ 進行申報資料的撰寫，保證申報資料的完整性和前后的一致性，避免資料缺失、前后矛盾的情況。
1.2 研究方法和數據分析的科學性
研究數據是藥品審評的基礎，數據分析是申請人獲得對產品理解的途徑。研究方案和分析方法均應經充分評估，證明其科學性、適用性并符合現行版《中華人民共和國藥典》以及指導原則的相關要求。如在產品開發過程中使用了科學的開發方法、風險評估工具和統計學研究工具等［３-６］ ，應對其進行充分的闡述和說明。申報資料中應包含具體的研究數據，并體現數據分析的方法和獲得的結論。申請人應基于使用科學的研究方法和經驗證的分析方法獲得的數據，擬定對產品工藝和質量的控制策略。申報資料中應有相關的數據支持。
1.3 研究樣品和獲得數據的代表性
申報上市時的研究資料，應能夠證明按照擬定的生產工藝和質量控制策略，能夠持續穩定生產出符合質量標準要求的產品。申請人需要評價提供的數據能否代表商業化規模生產樣品的實際情況，包括獲得研究數據所用的樣品、工藝和研究方法的代表性。為了支持臨床樣品的代表性，申請人應提供產品生命周期中發生的變更以及相應的可比性研究數據。
1.4 風險評估依據的充分性
風險評估是質量風險管理的一部分，通過風險評估和控制，可體現申請人整個質量風險管理體系的全貌。風險評估應基于科學知識，特別是累積產品的知識和對產品的理解。在申請人與藥品技術審評人員具有相同的知識和理解的前提下，才有可能對風險評估的結果達成共識。申請人應在申報資料中提供風險評估的依據，包括必要的文獻、研究資料、獲得的數據及其分析等，作為支持風險評估的依據。提供的數據應能形成完整的證據鏈。
2. 常見問題分析
根據藥學研究的特點，可將其大致分為生產用原材料／ 輔料、生產工藝、質量研究、質量控制、包裝系統和穩定性研究等６ 個部分。基于筆者的審評經驗和審評實踐的積累，藥學方面的申報資料中發補較多的問題多在生產用原材料、生產工藝、質量控制、穩定性研究這四方面。以下將從上述四方面對共性問題進行分析并提出相應的建議。
2.1 生產用原材料
對于生產用原材料，需重點關注生產用原材料可能引入的微生物或病毒的安全性風險，以及關鍵原材料質量的穩定性。申報資料應能充分反映出申請人對生產用原材料的質量和風險控制策略。實際申報資料中常見問題和建議如下：
2.1.1 上游構建研究信息缺失
上游細胞庫構建部分常見問題為缺少目的基因、載體、宿主細胞來源相關證明。若原材料來源不明，則無法判斷其可能進行過的基因改造以及代次信息，也不能確定當前的控制策略是否能夠對其進行有效控制，可能會引入不確定的安全性風險。因此申報資料中，應該包含工程細胞構建過程中使用到的原材料的來源和歷史信息［７］ 。
2.1.2 細胞限傳代次的擬定不合理
細胞限傳代次擬定的不合理主要表現在研究過程中考察項目缺失、未考慮病毒安全性等方面。
原則上，傳代穩定性研究應能夠證明，在擬定的培養條件下，細胞在限傳代次內的細胞生長、蛋白表達和遺傳特性均能保持穩定，或變化情況在可接受范圍內。除此之外，還應保證在細胞限傳代次內病毒安全性符合要求。因此，建議對體外限傳代次細胞進行病毒安全性檢測，或者將進行了病毒安全性檢測的最大細胞代次作為體外限傳代次。
2.1.3 原材料的風險控制策略缺失
部分申報資料中僅列表明確生產用原材料的種類、級別、來源等信息，未明確原材料控制的整體策略，如原材料等級劃分依據、質量標準擬定依據等。
按照2020版《中華人民共和國藥典》“生物制品生產用原材料及輔料質量控制規程”的要求，對生產用原材料均應進行風險評估，并按照風險等級進行分類管控［８］ ，申請人應明確原材料風險等級及其控制策略。對于自制的關鍵原材料，例如：自制介質中連接的固相酶或親和抗體、化學偶聯物等，應在申報資料中提供完整的藥學研究資料。
2.2 生產工藝
申報上市時應提供完整、規范的生產工藝驗證相關資料。從產品的生命周期角度來看，產品從設計到上市，以及商業化生產累計的全部數據，都是為了支持生產工藝的可行性和穩定性。基于此，工藝驗證一般可分為工藝設計、工藝確認和上市后持續工藝確認這３ 個階段。申報上市的申報資料中，需包含工藝設計和工藝確認這２ 個階段的研究資料。
2.2.1 工藝設計
工藝設計主要包括生產工藝開發和生產工藝表征，相關研究資料應在ＣＴＤ 文檔（common technical document，即通用技術文檔）Ｍ３ 模塊的３.２.Ｓ.２.６生產工藝開發部分提供。實際申報資料中常見問題及建議如下。
2.2.1.1 工藝表征研究資料缺失
工藝表征研究資料缺失，主要體現在工藝參數類別劃分缺乏依據、未明確生產工藝參數對產品質量屬性的影響或僅根據平臺知識或文獻知識列明參數可能影響的質量屬性，無具體的數據支持。
申報資料中應明確工藝參數類別（如關鍵工藝參數、重要工藝參數或一般工藝參數等）劃分的理由并提供支持性數據，明確各參數對產品各項關鍵質量屬性的影響程度。這些知識應在前期充分數據積累的基礎上，通過生產工藝表征研究獲得。
工藝表征研究方法可以采用傳統的方法，如單一變量法；也可以采用ＩＣＨ Ｑ８?Ｑ１１ 提供的增強的研究方法，例如：采用ＤＯＥ 試驗和風險評估工具ＦＭＥＡ（失效模式與效應分析），或者其他科學方法進行工藝表征。在使用這些科學工具時，應在資料中對工具的使用方法進行詳細地說明。通過工藝表征，應能夠明確生產工藝各參數對產品各質量屬性影響的程度，建立起工藝與質量的聯系，進一步加深對產品的理解。
2.2.1.2 過程控制策略缺陷
過程控制策略缺陷主要表現為檢項缺失或擬定的項目對工藝步驟具體功能的針對性不強等，導致不能達到有效進行過程控制的目的。
生物制品的質量通過生產全過程控制才能得到保證。申請人應基于工藝表征結果，針對各步驟對產品質量屬性的影響，擬定相應的過程控制策略。例如：抗體生產工藝中的陰離子層析步驟是去除生產工藝相關雜質的關鍵步驟，如宿主細胞蛋白（host cell protein, HCP）和宿主細胞ＤＮＡ（Host Cell DNA,HCD）等；也可能會在一定程度上影響電荷異構體分布。相應的應設定ＨＣＰ，ＨＣＤ 以及電荷異構體等過程控制項，對其工藝性能進行過程控制。只對生產過程中的微生物安全指標進行監控的過程控制策略，不能達到對生產工藝有效控制的目的。申請人在累積了足夠的生產數據，證明生產工藝的穩健性之后，可考慮減少不必要的過程控制項。
2.2.1.3 生產工藝開發歷史缺失
生產工藝開發部分的研究資料存在的主要問題：① 工藝變更歷史不清晰。② 風險評估依據不足。工藝變更歷史不清晰，主要表現為忽略原材料、輔料變更歷史，未將制劑規模放大視作變更等，都是由于臨床期間對變更的風險識別能力不足而導致的變更管理缺陷。風險評估依據不足主要表現在可比性研究發現質量差異時，申報資料未能提供風險評估的具體數據支持。
建議上市時的申報資料中，應至少包括本品從申報臨床試驗審批（investigational new drug, IND）開始的全部生產工藝開發資料，明確生產工藝在整個研發期間的變更歷史，建議列表明確工藝版本和變更事項，提供對應的批次信息及用途。申請人應充分發揮其主體責任，保證臨床試驗用樣品的安全性。在藥物的開發過程中，不可避免地會發生藥學變更。申報資料中應明確工藝變更目的和具體的變更情形，包括生產場地和規模的變化、生產工藝流程的改變、工藝參數的優化等。申請人應依據變更的風險進行與研究階段相適應的可比性研究。原則上，不建議在關鍵臨床試驗后發生生產工藝變更。如變更不可避免，則須開展全面、充分的可比性研究。對于出現的質量差異，應進行全面的分析和風險評估，明確其可能對產品安全有效性的影響。必要時，需要開展相關的橋接研究。申報資料中，還應包括充分的風險評估依據，以形成支持風險評估的完整證據鏈。
生產工藝表征和工藝開發的研究資料，可體現申請人對產品工藝和質量理解的深度，以及申請人對變更風險的識別、評估和管控能力，進而影響產品的上市后監管策略，如是否可應用ＩＣＨ Ｑ１２提供的變更管理工具等。建議充分關注此部分資料的撰寫，可列表對關鍵信息進行匯總，方便審評查閱。
2.2.2 工藝確認
生產工藝確認項目不完整的情況是申報上市時最常見的問題，主要包括：① 驗證方案可實施性差，缺乏產品針對性。② 驗證或確認項目缺失。③ 考察指標不完善，如缺少微生物安全性等考察指標。④ 驗證樣品或工藝參數不能代表商業化生產工藝。
申報上市前的生產工藝確認，是產品生命周期中生產工藝驗證的重要組成部分。應有組織、有計劃地開展工藝確認。通過工藝確認，結合前期的工藝設計和表征，應能初步證明商業化生產工藝，能夠持續穩定生產出符合預期用途和質量要求的產品。申報上市時的工藝確認資料應在ＣＴＤ 申報資料Ｍ３模塊的３.２.Ｓ.２.５ 工藝驗證和評價部分提供。
在開展申報上市的工藝確認前，應結合產品工藝和質量特性擬定工藝驗證方案，明確驗證的范圍和項目、驗證方法、取樣計劃、考察指標、通過標準以及遇到偏差的處理等，然后按照驗證方案開展驗證，任何超出驗證方案的內容均應提供詳細的原因說明。應對可代表商業化規模的生產工藝開展驗證，考察指標應是能夠充分反映工藝變異性的靈敏指標。此外，相較于正常生產，工藝確認時的取樣頻率應更為頻繁，考察指標也應更加全面，以期全面地了解工藝性能，評價其穩健性。
我們通過對申報上市時工藝驗證項目的梳理，提出了申報上市時應在申報資料中提供的產品特異性的驗證項目和審評關注點（見表１ 和表２）。需說明的是，除表格中所述驗證內容外［９-１０］ ，還需按照《藥品生產質量管理規范》（ＧＭＰ）的要求，開展全面的生產工藝確認或驗證，如清潔驗證、設備驗證等，本文不再贅述。
2.2.2.1 原液工藝確認
申報上市時的原液生產工藝確認項目和審評關注點見表１。除上述驗證內容外，如生產工藝中存在多個并行的生產線時，需充分關注多條生產線之間驗證策略擬定的科學性和合理性，在關注工藝穩健性的前提下，兼顧不同生產線生產樣品的可比性。對于同一生產車間采用多個相同或等效的設備進行生產的，例如：多個生物反應器或下游純化時多個層析柱，應將其視為不同的生產線。對不同的生產線分別開展工藝驗證時，每條生產線的上下游設備應是對應的，持有人應明確各生產線的設備組成。在對不同設備的來源、型號及與料液接觸材質等進行對比分析的基礎上，評價設備的代表性，擬定多生產線的工藝驗證策略。
通常情況下，應至少有１ 條代表性生產線進行連續３ 批生產確認。其余生產線，應在綜合考慮生產規模、設備及工藝參數等影響的基礎上，進行風險評估，結合已驗證生產線的代表性，合理選擇驗證的批次數。如采取其他驗證策略的，應充分說明驗證策略的科學合理性。如有多個不同的原液生產車間，考慮到不同場地設備、設施、人員等可能帶來的影響，應分別開展連續多批次的生產驗證，具體的驗證批次數，應通過風險評估結果確定，并提供充足的依據。
如原液生產工藝為連續灌流培養，則確認批次中應至少有１ 批采用最差條件（即最長培養天數或最大細胞年齡）進行上游培養的工藝驗證，并對代表細胞培養早期、中期和后期階段的收獲物分別進行下游純化，對中間純化收獲物質量、產品和工藝相關雜質的去除、最終原液質量進行可比性分析。
應明確細胞年齡對產品關鍵質量屬性可能產生的影響。如發現隨細胞年齡的增加，產品質量屬性有明顯變化趨勢的，應結合已有的非臨床和臨床研究數據，說明此種差異不會導致臨床安全有效性的風險。
2.2.2.2 制劑工藝確認
申報上市時的制劑生產工藝確認項目和審評關注點見表２。
在工藝確認的過程中，應盡可能多地進行數據的采集和分析，考察的項目通常比正常生產的過程控制項更多，以對工藝性能進行確認，證明生產工藝的穩健性。
2.3 質量研究和質量控制
申請人應通過質量研究，明確產品的關鍵質量屬性及其與臨床安全有效性的關系，并說明依據。原液和制劑的質量標準，是產品質量控制的關鍵環節，應明確質量標準中的檢項、分析方法及可接受標準限度。
質量研究和質量控制部分常見的主要問題：① 注冊標準缺項。② 可接受限度擬定依據不足。③ 分析方法變更歷史不清晰。
2.3.1 注冊標準缺項和標準限度擬定依據不足
申請人應參考2020年版《中華人民共和國藥典》人用重組單克隆抗體制品總論和《人用單克隆抗體質量控制指導原則》，結合產品特性、生產過程中原輔料使用和工藝控制，進行檢項的設定。
對于抗體和融合蛋白類產品，原液質量標準中通常需要包含鑒別、一般檢項（如外觀、ｐＨ 值、澄清度等）、含量、活性、高效分子排阻色譜法（SEC-HPLC）、還原和非還原十二烷基硫酸鈉毛細管電泳（CE-SDS）和電荷異構體檢項。應結合實際生產工藝中使用到的原材料和輔料，考慮將相關檢項納入注冊標準。在產品首次申報上市時，由于尚未有足夠的數據證明生產工藝的穩健性，建議將ＨＣＤ、ＨＣＰ、重組蛋白Ａ（rProtein A）或其他親和配基的殘留等納入原液注冊標準。考慮到生物制品無法終端滅菌，需進行全過程的無菌控制，因此原液質量標準中應納入對微生物限度和內毒素的控制，并符合藥典要求。
制劑質量標準中，除蛋白含量、純度及活性檢項外，需將關鍵輔料，如聚山梨酯８０含量，納入注冊標準。同時，申請人應按照2020年版《中華人民共和國藥典》制劑通則中相應劑型的要求，納入常規檢項，有不適用的檢項，應提供充分的研究資料予以支持。對于使用注射筆包裝的產品，需開展與注射筆相關的功能性檢測，如劑量準確度。
申報資料中應提供質量標準可接受限度擬定的依據。通常應依據多批歷史批次的放行、穩定性檢測數據，特別是關鍵臨床研究用批次的相關數據結合安全性數據，擬定可接受標準限度。如使用了統計學工具，需說明其科學性和適用性。
在申報上市時，需開展注冊檢驗和質量標準復核。為縮短因檢驗引發的審評時限的延長，在新的《藥品注冊管理辦法》中規定新藥上市申請可以進行前置檢驗，但前置檢驗可能存在注冊標準出現增項或因方法修訂啟動二次檢驗或復核。建議申請人開展充分的質量研究，制定全面合理的質量控制策略。對于放行質量標準，應加強申報前與國家藥品監督管理局藥品審評中心的溝通交流，盡量避免二次檢驗或復核。
2.3.2 質量標準變更歷史不清晰
質量標準變更歷史不清晰會導致數據分析的可靠性存疑，特別是當方法變更前后檢測結果出現差異時，將不能準確判斷產品的質量和穩定性概況。
質量標準在研發期間的變更，符合藥物研發的一般規律［１１］ 。申報資料中應列明質量標準在臨床試驗期間的變更歷史。對于涉及定量檢測項目的分析方法變更的，除分析方法驗證資料外，應提供變更前后分析方法橋接研究資料，對變更前后的檢測數據進行橋接。
需關注的是，當生產工藝發生變更時，建議使用相同方法獲得的研究數據進行變更前后樣品的可比性研究。當穩定性研究中途發生分析方法變更，且變更前后檢測結果出現較大差異時，需進行充分的風險評估，必要時需重新開展穩定性研究。
2.3.3 分析方法驗證不充分
所有的分析方法均應經過完整的方法學驗證，相關驗證應符合2020年版《中華人民共和國藥典》分析方法驗證指導原則的要求。
在申報資料中常出現分析方法驗證不充分的情況，主要體現在未對所有定量分析方法開展驗證。例如：ＳＥＣ?ＨＰＬＣ 方法檢測樣品純度，對主峰和聚體進行定量測定。在分析方法驗證時，除專屬性、耐用性外，應分別對主峰和聚體開展準確度、精密度和線性范圍的驗證。可通過特定的強制降解條件，獲得含有高比例聚體的樣品，開展相關驗證研究。
另外存在驗證表述不規范的問題，理論上檢測的線性范圍應與檢測結果報告的單位保持一致，具體見表３。
2.4 穩定性研究
穩定性研究是為藥品的貯藏條件確定和有效期的制定提供依據。穩定性研究數據應能夠明確產品在不同條件下的降解途徑和降解趨勢和雜質譜，且還能夠支持最終原液暫存期擬定，為其生產、包裝、運輸和使用條件的擬定提供數據支持。目前穩定性研究存在的主要問題是：有效期擬定依據不足和使用中穩定性研究缺陷。
2.4.1 制劑有效期的擬定
申報上市時，制劑有效期的擬定是pre-NDA 溝通交流中較多的問題之一。有效期擬定的依據不足主要體現在：① 參考化學藥品進行有效期外推。② 制劑實時穩定性數據有限，且無可橋接的研究數據。
原則上，制劑有效期的確定應根據多批次可代表商業化規模生產制劑的長期穩定性研究數據來擬定。如果在穩定性研究批次之后，生產工藝又發生了變更，且不能獲得變更后批次的完整長期穩定性研究數據時，則須評價穩定性數據的代表性，進行穩定性數據的橋接。由于生物制品的穩定性有時并不是線性變化的［１２］ ，因此當前尚不接受穩定性的外推。
根據ＩＣＨ Ｑ５Ｅ，若變更前后樣品具有分析可比性，可以橋接變更前的穩定性研究數據作為有效期擬定的依據［１３］ 。穩定性數據橋接需滿足３ 個條件：① 穩定性可比性研究應能明確產品降解途徑，并觀察到較為明顯的降解趨勢。② 變更前后產品質量和穩定性具有分析可比性，如果質量或穩定性有差異的，即使不會影響產品臨床安全有效性，但由于差異的存在，仍不能進行長期穩定性數據的橋接。③ 在擬定有效期時，需要有多批次的研究數據作為支持，以證明批間一致性。如果橋接的穩定性研究數據只有１ 批，由于不能支持批間一致性，則仍不能橋接變更前的穩定性研究數據。
2.4.2 使用中穩定性研究缺陷
使用中穩定性研究缺陷通常是研究樣品缺乏代表性或考察指標缺陷。
對于需要復溶、稀釋或長時間滴注給藥的制劑，經過配制／ 稀釋等處理，會破壞原有的處方組成，因此需要開展使用中穩定性研究。在上市申報時，應使用可代表商業化規模生產制劑有效期末的樣品開展使用中穩定性研究。研究條件應模擬實際使用的最差條件，如覆蓋不同稀釋濃度、最長給藥時間、最差環境溫度等。考察項目除產品質量（通常包括外觀、不溶性微粒、蛋白含量和純度）外，還需關注微生物安全性。由于開瓶復溶或稀釋破壞了制劑的無菌狀態，因此建議開展微生物挑戰實驗，明確在開瓶使用情況下，制劑可維持微生物安全性的時間限度。擬定的使用時間，應在制劑可維持微生物安全性的時間限度范圍內，并留有一定的余量。如未進行微生物挑戰研究，則需對制劑的使用條件進行相應的限制，如規定需在無菌條件下配制等。
3. 總結
藥學申報資料，應能充分體現申請人對產品質量和工藝理解的深度，并應明確對產品工藝和質量的整體控制策略。藥學研究應符合ＩＣＨ 指導原則和《中華人民共和國藥典》的相關要求并參考其他已實施的藥學研究技術指導原則進行。對于所用研究方法與當前已實施的指導原則有差異或現有指導原則不適用的，應說明所選方法的科學性，并提供充足的數據支持。同時，建議申請人重視與監管機構的溝通交流，提高申報資料質量，使得更好的、亟需的藥品能及時惠及患者。
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來源：中國新藥雜志
