您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發
嘉峪檢測網 2025-03-23 09:42
摘要:藥品上市后變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，本文梳理了藥品上市許可有關穩定性的要求及相關指導原則，并對藥品上市后有關變更事項中的穩定性要求及有效期確定進行分析。重點關注了穩定性研究中的放樣條件選擇、考察指標制定和結果評價等方面的內容，對藥品上市后變更穩定性研究中常見問題，結合審評實踐進行了探討，旨在為上市后變更穩定性研究工作提供更多參考。
原料藥或制劑的穩定性是指其保持物理、化學、生物學和微生物學特性的能力。穩定性研究貫穿 藥品的不同申報階段 ( 臨床試驗申請、上市許可申請、上市后變更等 )，同時作為產品在某一特定包 裝下的保存條件和有效期 ( 保存期 ) 的依據，是保 證藥品質量的關鍵環節。穩定性研究主要包括影響 因素試驗、加速試驗和長期試驗，藥品的有效期一般根據長期穩定性研究的情況最終確定。
藥品的首次注冊申報由 NMPA 藥品審評中心 (Center for Drug Evaluation，CDE) 負責審評，仿制藥需提供 6 個月的加速試驗和長期試驗數據。CDE 一般依據申請人提供的長期穩定性試驗 ( 常見的如 12、18、24 個月 ) 數據批準有效期。2020 年 7 月實施的《藥品注冊管理辦法》將藥品上市后變更分為審批類變更、備案類變更和報告類變更，隨后于 2021 年 3 月發布《已上市化學藥品藥學變更研究技 術指導原則 ( 試行 )》。其中，延長有效期的事項屬于中等變更事項，由省級藥品監督管理部門負責。
因此，藥品注冊時一般會由 CDE 批準一個較短的有 效期，而后通過到各地省級藥監部門備案延長有效期。另外，藥品上市后變更事項，大部分均涉及穩 定性研究。如何做好延續有效期的“接力”，以及 其他相關變更審評、把好質量關，是省級藥監部門 需思考的問題。本文匯總了變更中涉及穩定性試驗 的法規、指導原則及相關問題，并開展討論，以期 為藥品上市后變更中的穩定性試驗研究提供參考。
1. 穩定性試驗相關的法規及要求
1.1 相關法規及指導原則
NMPA 已加入 ICH，在藥品的研究與評價方面應遵循 ICH 指導原則。對比 ICH 和我國頒布的穩 定性試驗相關指導原則，除地理位置不同導致的溫 度、濕度設置及標簽中的貯存內容表述外，穩定性試驗相關的內容及要求大同小異。NMPA 及 CDE 發布的穩定性相關指導原則及常用的可能關聯指導 原則如表1所示 ( 所列均涉及穩定性試驗部分，在審評時一般要求提供相關穩定性試驗過程中 的研究數據 )。
1.2 GMP 方面相關要求 我國、EMA和國際藥品認證合作組織
(Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S) 的 GMP 中 對穩定性考察的描述較為詳細，要求基本一致; FDA 和 WHO 的要求相近 。我國 GMP 主要包括 以下 10 個方面:包裝形式、考察方案、考察設備、 考察時間 ( 涵蓋藥品有效期 )、考察批次 ( 每種規 格、每種內包裝形式 ) 和檢驗頻次、需額外增加考 察批次的情形、關鍵人員 ( 質量受權人 )、異地考察、 超標及重要異常趨勢的處理、考察報告等。
對于已上市品種，穩定性研究需重點關注持續 穩定性考察。持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的 穩定性問題 ( 如雜質含量或溶出度特性的變化 )， 并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標 準的各項要求。因此，藥品獲批上市后應持續進行穩定性研究，以監測產品在生命周期內、在標簽定的貯存條件下，仍然符合質量標準的規定。除非有特殊原因，否則每年應對生產的至少 1 批不同規格、不同內包裝樣品進行穩定性研究。
另外，藥品首次上市時一般提交了穩定性研究承諾:“上市后穩定性承諾和穩定性方案應承諾對上市后生產的前三批產品進行長期留樣穩定性考察，并對每年生產 的至少一批產品進行長期留樣穩定性考察，如有異 常情況應及時通知管理當局。”申請人應當按照承 諾開展后續穩定性研究。
2. 上市后變更有關穩定性研究的要求
化學藥品的上市后變更 ( 如有效期和貯存條件、包裝材料和容器、生產場地、生產工藝、處方中輔料、 規格、原料供應商、生產批量等 ) 通常會涉及穩定 性的研究，具體要求如表 2 所示。
3. 上市后變更中的穩定性研究存在的問題與思考
3.1 穩定性樣品的代表性
3.1.1 樣品生產場地、工藝的代表性
穩定性樣品生產設備的操作原理與材質、原輔 材料的質控要求、處方工藝及流程等均應與商業化 生產一致，且批量至少為商業化生產規模的 1/10。 如某片劑申請有效期由 24 個月延長至 36 個月，申報資料中長期穩定性試驗 36 個月的考察對象為場地 變更前樣品，而該場地已經變更不存在，場地變更 后樣品僅提供了長期試驗 6 個月的穩定性數據;因 場地變更前后生產工藝、生產設備等有一定區別， 無法支持其場地變更后產品擬申請的有效期由 24 個 月延長至 36 個月的事項。
又如，某注射劑申請有效 期由 12 個月延長至 18 個月，該品種在注冊審評時 工藝有變更 ( 原工藝基礎上增加了真空壓塞工序， 對注射劑瓶進行減壓處理，其他生產步驟工藝不變 )。 備案提交的常壓工藝 3 批產品 0 ~ 24 個月的長期穩 定性數據中含量發生了顯著變化，但提交的獲批負 壓 3 批產品僅有 0 ~ 12 個月的長期穩定性數據，無 長期 18 個月的穩定性數據，因此所提供的數據不足 以支撐其將延長有效期至 18 個月。
3.1.3 樣品包裝形式的代表性
通常制劑的每一種規格和包裝規格均應進行穩定性研究。如申請人計劃將某原料藥的有效期由 24 個月變更為 36 個月，內包材為藥用低密度聚乙烯袋， 包裝規格為每聽1 kg(鋁聽)、每聽5 kg(鋁聽)和 每桶 10 kg( 紙版桶 )。備案穩定性試驗中采用桶裝 包裝形式，僅提供了1 種包裝形式的穩定性試驗數 據;變更時需結合原料藥的特性 ( 如引濕性、熱穩 定性、光敏感、氧敏感等 ) 及 2 種包裝形式的優缺 點開展相應研究或評估。
3.2 穩定性樣品的放樣條件
ChP 2020 年版四部通則 9001 要求:半滲透性包裝材料與容器，如用低密度聚乙烯、聚丙烯等材料 制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，加速 試 驗 應 在 (40±2) °C、 相 對 濕 度 (relative humidity， RH) (25±5)%的條件下進行，長期試驗可選擇在 (25±2)°C、RH(40±5)%，或 (30±2)°C、RH(35±5)% 的條件下進行。對于采用半滲透性容器包裝的水溶 性制劑，在上述穩定性試驗中，除應評估該制劑的 物理、化學、生物學和微生物學穩定性外，還應評估其潛在的失水性等相關指標。
如某含漱液的直接接觸藥品的包裝材料為口服液體藥用高密度聚乙烯 瓶，屬于半滲透容器，但申請人提供的材料中穩定 性條件為 (30±2)°C /RH (65±5)%，與 ChP 2020 年版要求不一致。
3.3 穩定性樣品的考察指標
穩定性試驗的考察項目應能反映產品質量的變 化情況，即在放置過程中易發生變化的，可能影響 其質量、安全性和 / 或有效性的指標，并應涵蓋物理、 化學、生物學和微生物學的特性。另外，還應根據 高濕或高溫 / 低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失 水等項目。
3.3.1 含量
穩定性試驗期間，若含量發生顯著變化，應對變化情況進行評價、分析，不僅應考慮活性成分的 含量，還應考慮降解產物的水平和其他有關的質量 屬性。如某化藥注射劑仿制藥申請有效期由 18 個月延長至 24 個月，穩定性末點相較于 0 個月含量下降 超過 5%;經與原研制劑穩定性數據進行對比，并結合降解產物進行分析，觀察到降解產物的增長與 含量的降低形成物料平衡，說明主成分在穩定性試 驗期間降解雜質全部能檢出，且均為已知雜質，含 量和雜質均未超出限度，可認為穩定性期間產品有 效性仍滿足要求。
3.3.2 雜質變化研究
《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則( 試行 )》指出，當對比研究結果符合以下條件 時，則可認為雜質譜一致:
1.新增雜質未高于《化 學藥物雜質研究的技術指導原則》 及 ICH《Q3A: 新原料藥中的雜質》 等規定的鑒定限度;
2.已有 雜質 ( 包含立體異構體 ) 及雜質總量均在質量標準 規定的限度內，如標準中無規定，應在原工藝生產 的多批產品測定范圍內;
3.新使用的溶劑殘留量符 合《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》及 ICH《Q3C(R8) 雜質:殘留溶劑指南》等的有關規定;
4.新的無機雜質符合《化學藥物雜質研究的 技術指導原則》[ 及 ICH《Q3D :元素雜質指導原 則》 等的有關要求;
5.應參考 ICH《M7(R2): 評估和控制藥物中 DNA 反應性(致突變)雜質以限 制潛在致癌風險》 的要求，對致突變雜質進行考 察，必要時進行控制。某化藥片劑變更生產場地， 變更后降解雜質的增長趨勢與變更前不一致，變更前加速條件下雜質基本無降解，變更后加速條件下 降解雜質接近限度。
3.3.3 溶出度試驗
某申請人將片劑有效期由 24 個月延長至 36 個 月，提交了注冊申請期間提交至 CDE 的 0 個月時間 點 3 批驗證批和 1 批關鍵臨床批次制劑在 4 種介質 ( 水、0.01 mol/L 鹽酸、0.1 mol/L 鹽酸、pH 3.2 乙酸 鹽緩沖液 ) 中的溶出研究資料，其中 0.1 mol/L 鹽酸 和 0.01 mol/L 鹽酸中 15 min 溶出度均 >85%，其他 2 個介質的 f2 值均 >50，溶出行為一致;但穩定性考 察期間未進行其他時間點的溶出曲線研究。建議結 合原料藥及制劑特性及上市后變更前后有關溶出曲 線的問答，酌情在穩定性過程中增加溶出曲線考察的項目。
3.3.4 刻痕
根據《化學仿制藥口服片劑功能性刻痕設計和 研究技術指導原則 ( 試行 )》，具有功能性刻痕的 片劑，應考察分割后部分在實際使用過程中的穩定 性，根據產品的貯存條件、包裝形式、臨床使用情 況，參考《化學藥物 ( 原料藥和制劑 ) 穩定性研究 技術指導原則，擬定合理的穩定性考察條件和時限，考察分割后部分在實際使用過程中的穩定性。
3.3.5 晶型
原料藥在穩定性試驗過程中應進行晶型穩定性的研究，但一些含量較低的制劑由于檢測靈敏度的 限制，有時較難實現 。晶型研究是口服固體制劑 仿制藥在有效期內與參比制劑治療等效以及自制制 劑批間一致性的重要保證。為保證藥品全生命周期 內的安全性、有效性、質量可控性，在原料藥和制 劑進行的上市后藥學變更 ( 如原料藥和制劑的生產 工藝變更、制劑所用原料藥供應商變更中的關聯變 更等 ) 研究中，同樣可能需要進行相關的晶型研究， 以保證變更前后產品的一致性。
ICH《Q6A 新原料 藥和制劑的檢測以及可接受標準:化學物質》 認 為，制劑中原料藥的晶型變化較難從技術上進行評估，可使用間接方法對制劑的性質進行考察。在使 用直接測定方法難以獲得制劑中的原料藥晶型信息 時，可考慮比較批間的質量指標，如體外溶出行為等，以反映制劑中晶型的一致性和穩定性。
3.3.6 抑菌效力
口服溶液劑相對于口服固體制劑受微生物污染 的風險更大，尤其是多劑量包裝產品或當處方中含 有糖類等甜味劑時，加入抑菌劑等有利于防止微生 物生長 。抑菌劑的抑菌效力在貯存過程中可能 因藥物成分或包裝容器等因素的影響而發生變化， 因此，應驗證成品的抑菌效力在效期內不因貯存而 降低。
3.3.7 包材相容性
與給藥器具相容性 無菌藥品在穩定性研究過程中應當關注藥品與包材的相容性風險。通常是通過在加速和 / 或長期 穩定性試驗 ( 注意藥品應與包裝材料充分接觸 ) 中 增加相應潛在目標浸出物、功能性輔料的含量等檢 測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥 物成分的吸附數據;高風險制劑 ( 吸入制劑、注射劑、 滴眼劑等 ) 的穩定性試驗應考慮與包裝材料或容器 的相容性試驗一并設計。穩定性研究過程中相容 性研究的具體內容與試驗方法，可參照藥品與包裝 材料或容器相容性研究的技術指導原則。
3.3.8 使用中穩定性研究
藥品貨架期的擬定主要依據常規穩定性試驗。而藥物在使用中所處的環境因素 ( 溫度、濕度和光 照等 )、包裝形式與長期穩定性試驗設置的環境條 件均有所不同，使用過程中環境因素的改變和包裝 完整性的破壞等均增加了藥物不穩定的風險。部分 藥品，如使用時需重新配制的藥品或多劑量藥物等， 每次打開使用都會受到溫度、水分、氧氣和光照等 環境因素的不利影響，以及微生物、細菌內毒素等 對藥品質量產生的潛在威脅 。
因此，藥品的使用 中穩定性關乎使用過程中的安全性和有效性。為保 證藥物在效期內的質量穩定，應進行使用中穩定性 研究。部分高阻隔包裝的藥物，如鋁塑泡罩外加雙 鋁袋的包裝形式，其外層高阻隔雙鋁袋的目的通常 為了防潮、避光;在使用過程中，雙鋁袋被去除， 包裝的保護作用減弱，也應開展使用過程中穩定性研究。WHO、EMA 和 ICH 等均推薦選用長期穩 定性試驗貨架期末的樣品進行使用中穩定性試驗。同時，為進行試驗數據的對比分析，與 WHO 和EMA 相比，ICH 還要求在長期穩定性的起始點進 行取樣 。
3.4 特殊制劑的穩定性研究
在常規藥品穩定性研究要求的基礎上，一些特殊制劑 ( 如特殊注射劑 ) 應確定影響制劑特性的關鍵質量屬性，結合原料藥與制劑特點建立符合要求的評價指標。例如，微球注射劑應關注藥物粒徑變化、
藥物裝載量、密度、藥物分布和無菌等性能 ;無菌考察需包含微球外部和微球內部，微球外部無菌檢查應考慮微球混懸狀態對結果判斷的影響，微球內部無菌檢查需考慮溶劑的影響 。以具體品種為例，氟維司群注射液應考察油性溶劑降解情況，考察指標包括酸值、皂化值、過氧化值、碘值等;由于人血白蛋白中單體、二聚體、寡聚體和多聚體等與紫杉醇的結合屬性不同，穩定性研究中也應對注射用紫杉醇 ( 白蛋白結合型 ) 中白蛋白的低聚物狀 態進行表征 。
3.5 穩定性期間的檢測標準
3.5.1 標準變更
穩定性試驗期間如檢測方法發生變更，應評估 是否需要采用變更前后的 2 種方法進行檢測，以進 行數據的“橋接”，增加數據的可比性，直至穩定 性試驗結束。例如，某片劑申請有效期延長，穩定 性試驗期間 ( 第 9 個月 )“某雜質”的計算方法由“主 成分自身對照法”變為“對照品外標法”，申請人 在 9 ~ 36 個月的穩定性研究中采用 2 種計算方法共 同對“反式維生素 D3”進行考察與質量對比，結果 均符合要求。
3.5.2 標準不完善
《已上市中藥藥學變更技術指導原則 ( 試行 )》指出“如果藥品標準不能較好地反映藥品質量，對 于藥品質量的可控性低，僅依據藥品標準進行變更 前后藥品質量對比研究難以評估變更影響的，應開 展質量及藥品標準研究工作。”例如，申請人計劃 將某中藥制劑的有效期由 24 個月變更為 36 個月， 穩定性期間僅考察性狀、重量差異、崩解時限和微 生物限度等常規檢查項 ( 質量標準中無鑒別、含量等檢測項 )，不符合《已上市中藥藥學變更技術指 導原則 ( 試行 )》[ 中相關要求。
又如，某片劑 ( 國內特有品種 ) 申請延長有效期，但其執行標準 于 2002 年獲批，且質量標準中無“有關物質”考察 項目;建議申請人參照相關指導原則開展質量及藥 品標準研究工作，確保執行標準能較好地反映藥品 質量，產品在有效期內符合標準要求。有關物質檢 查是藥品質量研究和穩定性研究的關鍵內容之一， 原則上應考察有關物質。對于物質基礎特別簡單 ( 如 無機鹽類藥品 ) 或確實無法建立有關物質檢查方法 的品種，在提供充足的理論和研究依據基礎上也可 不考察有關物質。
3.5.3 申報不及時
某品種于 2014 年獲批后未進行生產，為長期未生產品種，現申請將有效期由 12 個月延長至 18 個月。其備案提交的穩定性檢測依據 ( 參照 ChP 2010 年版 )，與現行執行標準 (ChP 2020 年版 ) 方法不一 致 ( 無菌檢測項 )，因此需評估研究 2 種檢測方法 的差異及由此可能引入的風險情況。
4 .討論
4.1 關于穩定性過程中發生顯著變化的情形
在穩定性試驗過程中，原料藥如超出了質量標準的規定，即為質量發生了“顯著變化”;而制劑 的“顯著變化”表現為:1制劑含量與初始值相差 5%，或用生物或免疫法測定時效價不符合規定; 2任何降解產物超出有效期標準規定的限度;3外 觀、物理常數、功能試驗 ( 如顏色、相分離、再分 散性、黏結、硬度、每撳劑量 ) 等不符合標準要求; 4 pH 值不符合規定;5 12 個制劑單位的溶出度不符合標準的規定。當發生顯著性變化時，應當及時進行檢驗結果偏差 (out of specification，OOS) 或超趨勢結果 (out of trend，OOT) 調查，確認是樣品的 原因，還是取樣、檢測等其他原因。
例如，某片劑 的含量限度為 95.0%~ 105.0%，放行檢測含量為 103.5%;放樣 4 個月后進行穩定性研究，重新檢測 的含量為 98.2%，超出了申請人確定的顯著差異的 判定標準。申請人在穩定性試驗規程 / 方案中，未 明確穩定性 0 d 的放樣時間、樣品的暫存條件和 0 d 數據的檢驗依據，在重新檢測后，也未對 2 次檢測 結果的差異進行調查分析，直接以第 2 次的含量檢 測結果作為穩定性 0 d 數據 。
ChP 2020 年版四部通則《9001 原料藥物與制劑 穩定性試驗指導原則》中明確:如原料藥 / 制劑在 (25±2)°C /RH (60±5)%條件進行長期試驗，當加速 試驗 6 個月中任何時間點的質量發生了顯著變化， 則應進行中間條件試驗，中間條件試驗的條件為 (30±2)°C /RH (65±5)%。
4.2 關于穩定性過程中的放樣溫度
NMPA 2015 年發布的《化學藥物 ( 原料藥和制劑 ) 穩定性研究技術指導原則》要求長期試 驗的放置條件通常為 (25±2)°C /RH (60±5)%或 (30±2)°C / RH (65±5)%，與 ChP 2020 四部通則 9001 有關長期穩定性要求相同。而《化學藥品仿 制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資 料要求 ( 試行 )》中則建議長期試驗同時采用 (30±2)°C /RH (65±5)%的條件進行。CDE 于 2023 年發布的《化學藥品說明書及標簽藥學相關信息撰 寫指導原則 ( 試行 )》[35] 中對說明書及標簽中貯存 溫度所對應的穩定性試驗條件進行了規定，具體如表 3 所示。
鑒于此，建議申請人依據藥品貯存條件 選擇穩定性放樣溫度。不能簡單地以參比制劑的“常溫條件”為依據判定自研制劑也為“常溫條件”。境外已上市藥品 在國內上市銷售時，應特別注意依據穩定性數據確 定貯存條件，不能簡單翻譯境外獲批的貯存條件。 例如，將在室溫保存或無特殊溫度要求的境外已上 市藥品進口到中國時，不能簡單地確定貯存條件為 “常溫保存”，因為歐美藥典中規定的室溫 ( 不 超過 25 °C ) 并不等同于 ChP 2020 年版中規定的常 溫 ( 室溫 10 ~ 30 °C )，此時應根據穩定性試驗結 果合理制定貯存條件。
ChP 2020 年版收載的藥品貯存溫度包括冷處 (2~10°C)、陰涼處(不高于20°C)和常溫(10~ 30 °C )，與 ICH 推薦的穩定性試驗條件不完全匹配， 如置于陰涼條件下貯存的藥品無對應的 ICH 推薦的 長期穩定性試驗條件 。如有藥品確需在陰涼條件 下貯藏時，建議在符合 GMP 要求的條件下開展穩定 性研究，并對穩定性試驗條件的溫濕度進行實時監 測和記錄，以便做好管理和溯源。
4.3 關于穩定性過程中的溶出曲線研究
《化學藥物 ( 原料藥和制劑 ) 穩定性研究技術 指導原則》及 ChP 2020 年版四部通則 9001 中規 定 :注冊申報時應系統陳述并評估制劑的穩定性信 息，包括物理、化學、生物學和微生物學等的試驗 結果，以及制劑的特殊質量屬性 ( 如固體口服制劑 的溶出度等 )。其中僅對溶出度做出要求，未涉及 溶出曲線穩定性研究。
《化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一 致性評價申報資料要求 ( 試行 )》 規定:對有文 獻報道或者研究資料表明在光照、高濕、高溫、氧 化等條件下不穩定的品種，建議考察參比制劑的溶 出曲線穩定性，為實驗室復核結果的重復性提供支 持。申報資料要求提交至少 3 個月加速試驗和 3 個 月長期試驗的溶出曲線數據以及結論，以表格形式整理，但并未對后續穩定性研究過程中的溶出曲線 有明確規定。鑒于溶出曲線是多個取樣點溶出度擬 合成的曲線，更能靈敏且直觀地反映藥品在穩定性 研究過程由環境變化帶來的內在質量的變化。申請 人應在藥品全生命周期不斷增強對藥品自身特性的 了解，結合原料藥、處方、制備工藝、藥品包裝等方面開展風險評估，依據風險大小開展相關研究。
5.結語
在進行上市后藥品變更的穩定性研究中，應樹立藥品全生命周期管理的理念，結合變更風險情況， 充分考慮研究工作和研究結果能否充分反映變更后 藥品的穩定性變化情況，必要時需要增加研究項目、 研究批次或者延長研究時間。而對于部分變更，在 充分評估的基礎上，可能不需要針對變更進行穩定 性研究。在按照變更指導原則提供穩定性研究資料 的同時，應按照穩定性研究方案及承諾，持續推進 穩定性研究工作。文中列舉了藥品穩定性試驗期間 應關注的考察指標并探討了出現的一些問題，主要 目的是提醒藥品持有人 / 登記企業應基于風險的考 慮，合理選擇穩定性放置條件和考察指標，基于品 種特性評估穩定性研究中的產品質量。
來源：文亮頻道
