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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-03-22 17:12
摘 要Abstract
隨著現(xiàn)代生物醫(yī)藥新技術(shù)、新方法的飛速發(fā)展，增材制造（3D 打印）技術(shù)已應(yīng)用于藥物及醫(yī)療器械的開發(fā)和制造中，并憑借著高度的靈活性和廣闊的應(yīng)用前景受到制藥企業(yè)的廣泛關(guān)注。本研究系統(tǒng)梳理了3D 打印技術(shù)及其在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用、相關(guān)政策以及3D 打印藥物研發(fā)上市進(jìn)展等，并結(jié)合訪談?wù){(diào)研，從監(jiān)管科學(xué)視角提出3D 打印藥物研發(fā)上市的可能關(guān)注點(diǎn)，以期為3D 打印藥物研發(fā)上市、惠及患者提前做好監(jiān)管政策儲(chǔ)備。
With the rapid development of new technologies and methods in modern biomedicine, 3D printing technology has been applied to the development and manufacturing of drugs and medical devices. Its high degree of flexibility and broad application prospects have attracted significant attention from pharmaceutical companies. This study systematically reviews 3D printing technology and its application in the pharmaceutical field, relevant policies, and the progress of 3D-printed drug development and marketing. Based on interviews and surveys, the paper identifies potential concerns for the R&D and marketing of 3D-printed drugs from a regulatory science perspective, so as to establish a policy framework that can support the development and marketing of these products and ultimately benefit patients.
關(guān)鍵詞Key words
3D 打印；3D 打印藥物；研發(fā)上市；監(jiān)管科學(xué)；政策
3D printing; 3D-printed drugs; drug development and marketing; regulatory science; policy
近年來(lái)，增材制造技術(shù)（又稱3D 打印技術(shù)）因其在降低復(fù)雜物件設(shè)計(jì)制造成本和提高效率方面的巨大優(yōu)勢(shì)，在機(jī)械制造、航空航天、建筑、醫(yī)療等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。同時(shí)，隨著現(xiàn)代生物醫(yī)藥新技術(shù)、新方法的飛速發(fā)展，3D 打印技術(shù)已應(yīng)用于藥物及醫(yī)療器械的開發(fā)和制造中。與傳統(tǒng)制造技術(shù)相比，3D 打印技術(shù)能夠減少?gòu)?fù)雜的工藝流程，以較高的生產(chǎn)效率制造出具有特殊外形或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的藥物，實(shí)現(xiàn)藥物設(shè)計(jì)、制造的優(yōu)化，在提高患者用藥安全性、有效性和依從性等方面發(fā)揮著重要作用。
然而，3D 打印技術(shù)應(yīng)用于藥物研發(fā)也對(duì)傳統(tǒng)監(jiān)管模式和監(jiān)管能力提出了新的要求。目前，全球僅有一款3D 打印藥物，即于2015 年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)上市的Spritam®，其他產(chǎn)品尚處于藥物開發(fā)或臨床試驗(yàn)階段。我國(guó)本土制藥企業(yè)三迭紀(jì)公司在3D打印藥物領(lǐng)域積極布局，目前已有5 款產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，在3D 打印藥物產(chǎn)品管線數(shù)量上處于領(lǐng)先地位。需要注意的是，3D 打印藥物研發(fā)上市仍存在一些問(wèn)題亟待明晰，如3D 打印藥物劑型和命名規(guī)則的確定，3D 打印技術(shù)對(duì)藥物生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量控制的影響等。本研究系統(tǒng)梳理了3D打印技術(shù)及其在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用、相關(guān)政策、3D 打印藥物研發(fā)上市進(jìn)展等，并結(jié)合訪談?wù){(diào)研，從監(jiān)管科學(xué)視角提出3D 打印藥物研發(fā)上市的可能關(guān)注點(diǎn)，以期為3D打印藥物研發(fā)上市、惠及患者提前做好監(jiān)管政策儲(chǔ)備。
1. 3D 打印技術(shù)及其在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)
1.1 3D 打印技術(shù)概念、原理及分類
3D 打印又稱增材制造，是利用計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)三維實(shí)體的數(shù)字模型，并用金屬、高分子等材料通過(guò)分層打印、逐層疊加的方式直接制造出三維實(shí)體[1]。
3D 打印的工作原理是，首先通過(guò)計(jì)算機(jī)建模軟件構(gòu)建三維模型；其次，通過(guò)打印機(jī)配備的專業(yè)軟件將模型文件處理為打印機(jī)可識(shí)別的描述方式，分為多層薄片，即切片；再次，打印機(jī)根據(jù)切片數(shù)據(jù)，通過(guò)特定的技術(shù)將材料逐層堆積形成物體；最后，對(duì)模型進(jìn)行后期處理，包括固化、修整、打磨、上色等[2]。
根據(jù)美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)（ASTM）增材制造技術(shù)委員會(huì)（F42）的分類標(biāo)準(zhǔn)，3D 打印技術(shù)可以分為材料擠出成型技術(shù)、黏合劑噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)、光聚合技術(shù)、材料噴射成型技術(shù)、直接能量沉積技術(shù)和薄膜沉積技術(shù)7 大類[3]。其中，材料擠出成型技術(shù)、黏合劑噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)和光聚合技術(shù)4 類技術(shù)主要被應(yīng)用于制藥領(lǐng)域。制藥領(lǐng)域典型3D 打印藥物技術(shù)的原理和特點(diǎn)具體見(jiàn)表1。
1.2 3D 打印技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)
作為一種新興技術(shù)，3D 打印在制藥行業(yè)有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4-5]。
在規(guī)?；a(chǎn)方面，其一，在3D 打印過(guò)程中，輸入的物料可以被持續(xù)轉(zhuǎn)化為藥品，使得3D打印技術(shù)在藥物連續(xù)生產(chǎn)方面具有較大優(yōu)勢(shì)。其二，規(guī)?；?D打印藥物生產(chǎn)線的靈活程度較高，同一套生產(chǎn)線可以生產(chǎn)多種復(fù)雜制劑；同時(shí)，通過(guò)調(diào)整藥物模型和相應(yīng)的打印代碼，相同的生產(chǎn)線可以生產(chǎn)不同釋放機(jī)制的片劑、多層片和多腔室結(jié)構(gòu)片等。其三，與傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝相比，3D 打印藥物生產(chǎn)具有明顯的成本優(yōu)勢(shì)，如可減少溶劑使用量、減少在遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice ，GMP）要求的環(huán)境中進(jìn)行生產(chǎn)和操作的空間和人員配置等。其四，3D 打印利用模型數(shù)據(jù)指導(dǎo)生產(chǎn)，可以采用數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)（supervisory control anddata acquisition，SCADA） 對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行智能化管理，收集原輔料的稱重、片重、藥物活性成分（active pharmaceutical ingredient，API）含量等參數(shù)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)藥物的質(zhì)量。
在個(gè)性化用藥方面，通過(guò)3D打印技術(shù)能夠精確設(shè)計(jì)藥物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)特定的藥物釋放曲線。因此，可以根據(jù)患者的性別、年齡、體重、疾病嚴(yán)重程度等，應(yīng)用3D 打印技術(shù)個(gè)性化制造藥物。針對(duì)兒童和老人等特殊群體，由于患者對(duì)藥物的需求（劑量、釋放速率等）存在較大差異，可以通過(guò)3D 打印技術(shù)實(shí)現(xiàn)按需給藥；針對(duì)慢性病患者，由于疾病進(jìn)程不同、存在個(gè)體差異等，用藥情況也會(huì)隨之改變，應(yīng)用3D 打印技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)給藥，降低不良反應(yīng)并提高療效。此外，3D 打印設(shè)備成本較低，生產(chǎn)效益高；小型和大型3D 打印設(shè)備的原理基本一致，能通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件控制相關(guān)技術(shù)參數(shù)，工藝重復(fù)性好，更易控制3D 打印藥物的質(zhì)量等。
2. 國(guó)內(nèi)外3D 打印技術(shù)及相關(guān)政策進(jìn)展
3D 打印技術(shù)屬于新興技術(shù)的范疇，目前各國(guó)和地區(qū)3D 打印技術(shù)相關(guān)政策正在探索和制定當(dāng)中，筆者選取美國(guó)、歐盟與中國(guó)在醫(yī)藥領(lǐng)域的3D 打印技術(shù)相關(guān)政策進(jìn)展進(jìn)行介紹。美國(guó)、歐盟與中國(guó)均在3D 打印技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行了戰(zhàn)略性部署。其中，美國(guó)積極推動(dòng)3D 打印技術(shù)的發(fā)展，其應(yīng)用范圍不僅廣泛涵蓋了醫(yī)療器械領(lǐng)域，還深入到了制藥創(chuàng)新的前沿。歐盟圍繞著新興技術(shù)發(fā)布了相關(guān)政策。中國(guó)現(xiàn)階段主要從國(guó)家戰(zhàn)略層面和3D 打印醫(yī)療器械方面進(jìn)行了相應(yīng)布局。
2.1 美國(guó)
美國(guó)圍繞新興技術(shù)項(xiàng)目進(jìn)行了積極部署，針對(duì)3D 打印醫(yī)療器械及藥物發(fā)布了指南，同時(shí)鼓勵(lì)3D打印技術(shù)在制藥創(chuàng)新方面的應(yīng)用。
在新興技術(shù)層面，2014年， 美國(guó)FDA 藥品審評(píng)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 藥品質(zhì)量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ） 成立新興技術(shù)項(xiàng)目（Emerging Technology Program，ETP）， 制藥企業(yè)在提交監(jiān)管申請(qǐng)之前可以與新興技術(shù)小組（Emerging Technology Team，ETT）成員會(huì)面，討論有關(guān)創(chuàng)新技術(shù)開發(fā)和實(shí)施的潛在技術(shù)和監(jiān)管問(wèn)題。3D 打印技術(shù)屬于新興技術(shù)的范疇，ETT 參與了美國(guó)Aprecia 公司3D 打印藥物Spritam®產(chǎn)品的審批。此外，2020 年4 月， 我國(guó)三迭紀(jì)公司的熱熔擠出沉積（meltextrusion deposition，MED）技術(shù)入選ETP，其全自動(dòng)集成過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）及反饋控制的工藝創(chuàng)新獲得了ETT 的認(rèn)可。
在3D 打印醫(yī)療器械層面，2017 年12 月， 美國(guó)FDA 發(fā)布《增材制造醫(yī)療器械技術(shù)考量指南》（Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices），從產(chǎn)品的設(shè)計(jì)制造和測(cè)試方面描述了3D 打印醫(yī)療器械涉及的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和要求[6]。2021年12 月，F(xiàn)DA 發(fā)布《護(hù)理點(diǎn)3D打印醫(yī)療器械：討論文件》（3D Printing Medical Devices at the Point of Care: Discussion Paper），概述了使用3D 打印醫(yī)療器械的場(chǎng)景，并提出相關(guān)討論問(wèn)題，以征求行業(yè)和其他利益相關(guān)者意見(jiàn)[7]。
在3D 打印藥物層面，2017年1 月， 美國(guó)FDA 的一項(xiàng)研究指出，3D 打印技術(shù)在復(fù)雜制劑、個(gè)性化產(chǎn)品以及按需生產(chǎn)產(chǎn)品方面具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)， 有利于提高藥物的安全性、有效性和可及性， 并且在有效的風(fēng)險(xiǎn)管理措施下，應(yīng)用3D 打印技術(shù)制造口服固體制劑是可行的[8]。2017 年9 月，F(xiàn)DA 發(fā)布《促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥創(chuàng)新和現(xiàn)代化行業(yè)指南》（Advancement of Emerging Technology Applications for Pharmaceutical Innovationand Modernization Guidance for Industry）， 詳細(xì)說(shuō)明了制藥企業(yè)如何參與ETP，以推動(dòng)新興技術(shù)（ 如連續(xù)生產(chǎn)或3D 打?。?的應(yīng)用[9]。2021 年2 月，美國(guó)國(guó)家科學(xué)、工程和醫(yī)學(xué)研究院（National Academiesof Sciences, Engineering,and Medicine，NASEM） 發(fā)布《即將到來(lái)的藥品制造創(chuàng)新：技術(shù)挑戰(zhàn)、監(jiān)管問(wèn)題和建議》（Innovations in Pharmaceutical Manufacturing on the Horizon:Technical Challenges, RegulatoryIssues, and Recommendations）指出，應(yīng)用3D 打印技術(shù)生產(chǎn)藥品是全新的制造替代方案[10]。
2.2 歐盟
歐盟比較重視3D 打印技術(shù)的發(fā)展及戰(zhàn)略規(guī)劃，但目前涉及3D 打印醫(yī)藥的政策相對(duì)較少。
在3D 打印技術(shù)層面，1991~2013 年間，歐盟通過(guò)多個(gè)框架計(jì)劃設(shè)立了3D 打印相關(guān)研究項(xiàng)目， 關(guān)注3D 打印材料的開發(fā)及技術(shù)應(yīng)用。2015 年， 歐盟發(fā)布《3D 打印標(biāo)準(zhǔn)化路線圖》（Additive Manufacturing: SASAM Standardisation Roadmap），明確了標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)3D 打印技術(shù)及其應(yīng)用發(fā)展的重要性，并指出需要制定的標(biāo)準(zhǔn)類型。2014~2020年間，歐盟設(shè)立“地平線2020”（Horizon 2020）計(jì)劃，布局不同領(lǐng)域?qū)?D 打印的專業(yè)化需求，重點(diǎn)研究多功能與多材料的3D打印，推動(dòng)3D 打印行業(yè)快速發(fā)展。
在3D 打印醫(yī)療器械層面，2020 年4 月，歐盟發(fā)布《用于COVID-19 醫(yī)療環(huán)境的3D 打印和3D 打印產(chǎn)品的合格評(píng)定程序》（Conformity Assessment Procedures for 3D Printing and 3D Printed Products to be Used in a Medical Context for COVID-19），以問(wèn)答的形式說(shuō)明了3D 打印醫(yī)療器械的合格評(píng)定程序，以促進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)上市[11]。
在新興技術(shù)層面，2020 年3月，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 和歐洲各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人組織（Heads of Medicines Agencies，HMA） 共同創(chuàng)建歐洲創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)（European Innovation Network，EU-IN），旨在推動(dòng)創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)之間信息和資源共享，為新興技術(shù)和產(chǎn)品進(jìn)入歐洲市場(chǎng)提供便利[12]。此外，EMA 組建創(chuàng)新科技基金（Innovation and Technology Fund，ITF），與申請(qǐng)人就新興療法和技術(shù)的科學(xué)、法律和監(jiān)管問(wèn)題進(jìn)行溝通交流。2014~2016 年，EMA 與ITF 合作舉辦了92 次制藥創(chuàng)新及科技基金簡(jiǎn)報(bào)會(huì)，以了解新興技術(shù)的發(fā)展動(dòng)態(tài)。
2.3 中國(guó)
2015 年2 月，工業(yè)和信息化部、國(guó)家發(fā)展改革委、財(cái)政部聯(lián)合發(fā)布《國(guó)家增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展推進(jìn)計(jì)劃（2015-2016 年）》，將增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展上升到國(guó)家戰(zhàn)略層面。后續(xù)各部委圍繞增材制造產(chǎn)業(yè)鏈、新型標(biāo)準(zhǔn)體系構(gòu)建等發(fā)布了一系列政策，重點(diǎn)布局該領(lǐng)域的發(fā)展。我國(guó)3D 打印主要相關(guān)政策見(jiàn)表2。
在3D 打印醫(yī)療器械方面，2017 年12 月，工業(yè)和信息化部、國(guó)家發(fā)展改革委等十二部門聯(lián)合印發(fā)《增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動(dòng)計(jì)劃（2017-2020 年）》， 提出要建立“3D 打印+ 醫(yī)療”的示范應(yīng)用。2019 年6 月，3D 打印醫(yī)療器械專業(yè)委員會(huì)公布了《3D 打印醫(yī)療器械團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)（第一冊(cè)）》。2019 年7 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA） 和國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》，旨在規(guī)范定制式醫(yī)療器械注冊(cè)監(jiān)督管理，保障其安全性、有效性，滿足患者個(gè)性化需求。2019 年以來(lái)，NMPA 及醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布多項(xiàng)3D 打印醫(yī)療器械相關(guān)指導(dǎo)原則，指導(dǎo)申請(qǐng)人進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)，以促進(jìn)3D 打印醫(yī)療器械的研發(fā)上市。我國(guó)3D 打印醫(yī)療器械主要相關(guān)政策見(jiàn)表3。在3D 打印藥物方面，我國(guó)尚未出臺(tái)專門的政策文件。
3. 3D 打印藥物研發(fā)上市進(jìn)展
3.1 總體情況
目前，3D 打印藥物公司和活躍研究機(jī)構(gòu)主要分布在歐洲、美國(guó)和中國(guó)，研究階段按照技術(shù)成熟度及應(yīng)用方向可分為藥物早期概念研究、個(gè)性化給藥以及商業(yè)化開發(fā)[13]。全球范圍內(nèi)，3D 打印藥物領(lǐng)域的大多數(shù)機(jī)構(gòu)尚處于早期概念研究階段。個(gè)性化給藥方面，主要參與者包括英國(guó)阿斯利康、荷蘭應(yīng)用科學(xué)研究機(jī)構(gòu)TNO 和3 家專業(yè)3D 打印藥物公司FabRx、Multiply Labs 和DiHeSys。商業(yè)化開發(fā)方面，全球范圍內(nèi)將3D 打印技術(shù)應(yīng)用于商業(yè)化開發(fā)階段的僅有2 家公司，分別為美國(guó)Aprecia 公司和中國(guó)三迭紀(jì)公司；此外，美國(guó)默沙東和德國(guó)默克等跨國(guó)藥企也在研發(fā)探索中[14]。產(chǎn)品方面，全球已上市3D 打印藥物為美國(guó)Aprecia公司開發(fā)的左乙拉西坦口崩速釋片（ 商品名：Spritam®）。中國(guó)三迭紀(jì)公司有5 款產(chǎn)品已經(jīng)獲批新藥臨床試驗(yàn)（investigational new drug，IND） 申請(qǐng)。其中，T19、T20、T21、T22 已獲得美國(guó)FDA 的IND 批準(zhǔn)，T19、T20G、D23 已獲得我國(guó)IND 批準(zhǔn)。中國(guó)三迭紀(jì)公司3D 打印產(chǎn)品概況具體見(jiàn)表4。
3.2 首款3D 打印藥物上市情況
2015 年，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)第一款3D 打印藥物左乙拉西坦口崩速釋片（ 商品名：Spritam®）用于癲癇治療。該劑型可快速崩解，易于吞咽，患者僅需飲用一小口液體即可于口腔中將藥物快速分散。同時(shí)，該劑型呈白色、圓形、多孔狀，有薄荷味，可掩蓋左乙拉西坦的味道，有利于提高患者依從性，臨床上尤其適用于在吞咽較大片劑或膠囊劑時(shí)存在困難的患者。
在Spritam® 審評(píng)過(guò)程中，F(xiàn)DA 主要關(guān)注臨床試驗(yàn)、劑型命名和藥學(xué)研究等方面的內(nèi)容[15]。在臨床試驗(yàn)方面， 該產(chǎn)品的獲批主要得益于一項(xiàng)與參比制劑Keppra®（IR） 的生物利用度（bioavailability，BA）/ 生物等效性（bioequivalence，BE）橋接研究和一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）研究。研究結(jié)果顯示，二者PK 曲線具有可比性，證明二者生物等效。FDA 認(rèn)為，Spritam® 的臨床安全與有效性被視為與已獲批的Keppra®（IR）相似，在相同適應(yīng)癥人群中使用Spritam® 不存在新的安全性問(wèn)題及其他不明確的問(wèn)題，獲益- 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為正向，同意批準(zhǔn)其上市。
在劑型命名方面，由于該產(chǎn)品采用3D 打印技術(shù)，F(xiàn)DA 各級(jí)官員對(duì)其劑型命名存在爭(zhēng)議。部分審評(píng)員認(rèn)為，Spritam® 與普通片劑的使用方法存在較大差異（Spritam® 與液體一起服用時(shí)，不應(yīng)立即完整吞服，而是當(dāng)藥片在口腔內(nèi)完全崩解后才能吞咽），如果將其定義為片劑，則意味著Spritam® 可與傳統(tǒng)左乙拉西坦片自由互換使用，患者可能會(huì)采用普通片劑給藥方式服用Spritam® 而影響藥物性能或引發(fā)安全風(fēng)險(xiǎn)。部分審評(píng)員提到，如果Spritam® 和Keppra®（IR）無(wú)法區(qū)分，那么在醫(yī)院藥物系統(tǒng)的處方、配藥和給藥階段就很容易混淆。但經(jīng)過(guò)FDA 內(nèi)部多輪討論及與申請(qǐng)人討論，最終基于3D打印是一項(xiàng)新生產(chǎn)工藝，F(xiàn)DA 確認(rèn)Spritam® 劑型為片劑，并于2016 年改名為口服分散片，與普通片劑在劑型命名上并未區(qū)分。
在藥學(xué)研究方面，F(xiàn)DA 的審評(píng)工作主要集中于原料藥、生物藥劑學(xué)、硬度、孔隙率和崩解時(shí)限等方面。FDA 認(rèn)為，原料藥物理性質(zhì)對(duì)3D 打印藥物質(zhì)量有關(guān)鍵影響，故申請(qǐng)人應(yīng)提供該產(chǎn)品及其原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)及3 批次每種規(guī)格的3 個(gè)月長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。在質(zhì)量控制項(xiàng)上，根據(jù)《美國(guó)藥典》（USP）關(guān)于左乙拉西坦片的規(guī)定，該產(chǎn)品質(zhì)量控制項(xiàng)包括鑒別項(xiàng)（紅外鑒別）、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)。除此之外， 審評(píng)員還特別關(guān)注Spritam®的硬度、脆碎度和孔隙率等質(zhì)量控制項(xiàng)，以及溶出度及崩解試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。經(jīng)審查，F(xiàn)DA最終同意申請(qǐng)人使用崩解試驗(yàn)代替溶出試驗(yàn)用于成品放行和穩(wěn)定性試驗(yàn)。
4. 3D 打印藥物研發(fā)上市關(guān)鍵問(wèn)題剖析與思考
4.1 3D 打印藥物臨床試驗(yàn)的考量點(diǎn)
3D 打印技術(shù)在制藥領(lǐng)域有較大的應(yīng)用潛力。對(duì)于創(chuàng)新藥，應(yīng)用3D 打印技術(shù)可設(shè)計(jì)制劑結(jié)構(gòu)以幫助藥物釋放，提高新藥暴露量；對(duì)于改良型新藥，3D 打印技術(shù)可通過(guò)精準(zhǔn)的數(shù)字建模設(shè)計(jì)獨(dú)特的制劑空間結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)或快速釋放。從現(xiàn)階段研發(fā)進(jìn)展看，3D 打印技術(shù)主要應(yīng)用于多款改良型新藥中，筆者重點(diǎn)圍繞改良型新藥臨床試驗(yàn)可能涉及的問(wèn)題展開分析。
在3D 打印藥物的臨床優(yōu)勢(shì)方面，3D 打印技術(shù)作為一種創(chuàng)新的先進(jìn)制造技術(shù)，不僅能夠簡(jiǎn)化工藝，提高藥品的生產(chǎn)效率和成本效益，為復(fù)雜藥品制劑的開發(fā)帶來(lái)顯著的技術(shù)與經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)，還能實(shí)現(xiàn)藥片尺寸的精確定制，提升用藥便利性和個(gè)性化程度，確保患者獲得實(shí)質(zhì)性益處。目前，改良型新藥的臨床優(yōu)勢(shì)主要從有效性、安全性以及依從性3 方面認(rèn)定。3D 打印技術(shù)作為先進(jìn)制造技術(shù)，在簡(jiǎn)化工藝、提升用藥便利性和可及性方面的優(yōu)勢(shì)應(yīng)當(dāng)予以鼓勵(lì)和考量。
在3D 打印藥物的臨床試驗(yàn)層面，3D 打印藥物本質(zhì)在于劑型源于設(shè)計(jì)（formulation bydesign），其臨床試驗(yàn)路徑與常規(guī)藥品存在相似性。目前，我國(guó)不同類型的改良型新藥臨床試驗(yàn)要求有所不同。例如，對(duì)于改善依從性的臨床開發(fā)路徑主要考量?jī)蓚€(gè)方面：①若改良后新藥與原藥品相比，PK 行為發(fā)生了變化，則需要首先通過(guò)PK 研究，探索合理的劑量與給藥間隔，滿足預(yù)設(shè)的臨床用藥要求，之后再開展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證改良型新藥至少在保持不劣于被改原藥品有效性和安全性的前提下，提高患者用藥依從性。②對(duì)于避免特定患者用藥困難等特殊制劑的化學(xué)藥品改良型新藥，如嬰幼兒的特殊劑型等，臨床獲益明確，可在設(shè)計(jì)改良型新制劑前與NMPA藥品審評(píng)中心溝通，根據(jù)劑型特征制定特定的臨床研發(fā)要求。但筆者檢索NMPA 及藥品審評(píng)中心網(wǎng)站與醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，自2016 年3 月化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革以來(lái)至2023 年6 月，在我國(guó)獲批上市的2 類化學(xué)藥品中，以改善依從性為目標(biāo)的品種共14種。其中，有3 種開展了Ⅲ期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)；有10 種僅通過(guò)與被改良劑型開展BE 試驗(yàn)獲批上市；有1 種基于系統(tǒng)綜述獲批上市，免于開展臨床試驗(yàn)。因此，對(duì)于3D 打印藥物，需要進(jìn)一步結(jié)合其開發(fā)路徑、原理明確臨床試驗(yàn)相關(guān)要求。
4.2 3D 打印藥物命名的考量點(diǎn)
3D 打印藥物與傳統(tǒng)藥物的本質(zhì)區(qū)別在于生產(chǎn)工藝不同，應(yīng)當(dāng)屬于2.2 類的新處方工藝。在命名方面，根據(jù)2006 年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中國(guó)藥品通用名稱命名原則》，從傳統(tǒng)緩控釋片改為3D 打印緩控釋片，在名稱上無(wú)法體現(xiàn)3D 打印的特殊工藝。
此外，為進(jìn)一步規(guī)范化學(xué)藥品通用名稱命名，2020 年5 月，國(guó)家藥典委員會(huì)組織草擬了《化學(xué)藥品通用名稱命名原則（征求意見(jiàn)稿）》，其中提出：緩釋制劑由于制劑工藝不同，導(dǎo)致其組分釋放行為不同而造成臨床用藥有差異的藥品，按照不同緩釋機(jī)理，采用通用名稱加注羅馬數(shù)字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等后綴區(qū)分緩釋制劑名稱[16]。2022 年9 月，國(guó)家藥典委員會(huì)再次就《化學(xué)藥品通用名稱命名指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》向社會(huì)公開征求意見(jiàn)，其中提出：部分品種由于某些原因可在名稱中加羅馬數(shù)字，除本文件涉及的情形外（涉及的均為復(fù)方制劑的情形），應(yīng)謹(jǐn)慎采用在名稱中加羅馬數(shù)字的命名方式[17]。兩版征求意見(jiàn)稿中，對(duì)不同緩釋機(jī)理的緩釋制劑命名是否可以加注羅馬數(shù)字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等后綴加以區(qū)分的表述存在一定差異。
對(duì)于首款3D 打印藥物，美國(guó)FDA 最終確認(rèn)其劑型為片劑。但FDA 也提及，如不區(qū)分命名可能會(huì)出現(xiàn)患者服藥方式錯(cuò)誤而影響藥品性能或引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且在藥物系統(tǒng)的處方、配藥和給藥階段容易混淆。因此，從鼓勵(lì)新技術(shù)發(fā)展、確保臨床用藥安全的角度，可考慮對(duì)3D 打印藥物加注羅馬數(shù)字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等，與普通緩控釋藥品進(jìn)行區(qū)分。
4.3 3D 打印藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制的考量點(diǎn)
結(jié)合國(guó)內(nèi)外3D 打印相關(guān)醫(yī)療器械技術(shù)指南、產(chǎn)品注冊(cè)審評(píng)報(bào)告以及對(duì)3D 打印藥物相關(guān)專家學(xué)者的訪談，筆者對(duì)3D 打印藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制提出以下考量點(diǎn)。
一是材料層面。由于3D 打印技術(shù)的特殊性，材料的分子鏈在受熱和剪切條件下可能發(fā)生斷裂、重新排列或交聯(lián)等反應(yīng)，從而改變材料的結(jié)構(gòu)和性能，使得起始材料經(jīng)歷顯著的物理和（或）化學(xué)變化。因此，對(duì)于3D 打印藥物材料應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)：①明確高分子材料選擇標(biāo)準(zhǔn)，如高分子材料需為藥用輔料，溶解特性需與溶出需求匹配，高分子材料應(yīng)可加工、可打印等。②評(píng)估高分子材料打印前后物理化學(xué)性質(zhì)變化，應(yīng)當(dāng)結(jié)合材料屬性和工藝流程，分別檢測(cè)打印前、打印后材料和終產(chǎn)品的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能等，明確各項(xiàng)性能指標(biāo)的符合標(biāo)準(zhǔn)。③評(píng)估高分子材料與原料藥之間的相互影響，應(yīng)當(dāng)研究高分子材料與原料藥混合體系的化學(xué)相容性和物理性能變化，如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度、原料藥結(jié)晶度、分子量分布等。④控制工藝過(guò)程以實(shí)現(xiàn)高分子材料穩(wěn)定性，如溫控精度和速度、螺桿轉(zhuǎn)速、物料在機(jī)筒中的停留時(shí)間、熔融壓力等。
二是設(shè)備層面。3D 打印過(guò)程中相關(guān)設(shè)備可能會(huì)出現(xiàn)一些常見(jiàn)問(wèn)題， 如噴嘴距離打印床過(guò)近、噴嘴堵塞、打印頭偏離床面、擠壓不足、過(guò)度擠壓、重影或震紋等。對(duì)于3D 打印藥物設(shè)備應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)：① 設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。參考標(biāo)準(zhǔn)具體包括：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（International Organization for Standardization，ISO） 標(biāo)準(zhǔn)、GMP 標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)機(jī)械工程師學(xué)會(huì)- 生物工藝設(shè)備（American Society of Mechanical Engineers-Bioprocessing Equipment，ASME-BPE） 標(biāo)準(zhǔn)等。②設(shè)備與工藝要求應(yīng)相匹配。例如，在設(shè)計(jì)設(shè)備之前，需要明確產(chǎn)品進(jìn)行3D 打印的整體工藝流程，詳細(xì)了解各段工序的功能及具體要求，包括打印材料的特性，具體工藝參數(shù)范圍，打印、運(yùn)動(dòng)、檢測(cè)的精度要求，產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)等，根據(jù)各流程不同的動(dòng)作和需求，完成相關(guān)設(shè)備的功能設(shè)計(jì)和選型。③設(shè)備的確認(rèn)和驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)建立完善的設(shè)備安全確認(rèn)、操作確認(rèn)、性能確認(rèn)等制度，確保符合要求的設(shè)備在合格的環(huán)境中被正確使用；定期驗(yàn)證設(shè)備的控制程序，闡述控制程序的驗(yàn)證方法，避免控制程序發(fā)生錯(cuò)誤而引起不良后果；若設(shè)備的控制程序更新或升級(jí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)確認(rèn)。
三是軟件層面。3D 打印藥物從數(shù)據(jù)獲取、設(shè)計(jì)到生產(chǎn)制造，涉及不同的軟件，每個(gè)軟件均有相應(yīng)的數(shù)據(jù)格式和參數(shù)，故軟件之間的數(shù)據(jù)接收和轉(zhuǎn)換的效率和質(zhì)量會(huì)影響最終產(chǎn)品的性能。對(duì)于3D 打印藥物軟件應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)：① 文件的轉(zhuǎn)換和兼容。美國(guó)FDA 建議采用ISO/ASTM 52915《增材制造文件格式規(guī)范》（Specification for Additive Manufacturing File Format） 中推薦的AMF 格式，并建議進(jìn)行過(guò)程確認(rèn)。對(duì)于軟件的任何變更，均應(yīng)當(dāng)有記錄，且該變更應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證[18]。②軟件驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證數(shù)據(jù)采集、處理、傳輸、性能預(yù)測(cè)等軟件的兼容性、容錯(cuò)及可重復(fù)性等；驗(yàn)證影像掃描、數(shù)字模型設(shè)計(jì)、切片、路徑規(guī)劃的整個(gè)軟件工作流程。③軟件確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)定期確認(rèn)關(guān)鍵軟件（如支撐、切片軟件）的有效性，并在更新升級(jí)時(shí)再次確認(rèn)。
四是工藝層面。與傳統(tǒng)制藥工序相串聯(lián)的設(shè)計(jì)不同，3D 打印連續(xù)化生產(chǎn)是“端到端”的全新工藝和數(shù)字化制藥生產(chǎn)技術(shù)。對(duì)于3D 打印藥物的工藝應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)：① 持續(xù)工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證應(yīng)充分詳盡，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，制定詳盡的驗(yàn)證計(jì)劃和持續(xù)工藝控制監(jiān)測(cè)計(jì)劃，以確保穩(wěn)定的生產(chǎn)操作和持續(xù)的藥品質(zhì)量。②監(jiān)測(cè)相關(guān)變量，包括工藝過(guò)程中的工藝參數(shù)，輸入物料、中間過(guò)程物料及輸出物料的屬性、溫度等變量。例如，對(duì)于MED 技術(shù)，尤其需要關(guān)注溫控精度和速度，如果冷卻時(shí)溫度不一樣，則易成固態(tài)溶液，即得無(wú)定型固體分散體，同時(shí)溫度變化會(huì)導(dǎo)致材料和制劑的老化，發(fā)生晶型的改變。③對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。可采用的工藝過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析模式包括基于控制限度的單變量分析、多變量分析或工藝模型、批間和批內(nèi)趨勢(shì)分析（如移動(dòng)平均線和方差分析）。同時(shí)，對(duì)于3D打印工藝過(guò)程仍需要關(guān)注清潔驗(yàn)證，需要重點(diǎn)考慮最長(zhǎng)生產(chǎn)周期、單次清潔時(shí)間、清潔有效期和滯臟時(shí)間。
五是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)層面。傳統(tǒng)片劑的質(zhì)量檢查項(xiàng)目包括外觀性狀、片重、硬度和脆碎度、崩解度、溶出度或釋放度、含量均勻度等。因不同3D 打印技術(shù)的成藥形態(tài)不同，3D 打印藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有一定的特殊性。例如，針對(duì)采用MED 技術(shù)生產(chǎn)的3D 打印藥物，一般檢查項(xiàng)目包括含量均勻度、溶出度、片重等，但不適用脆碎度、崩解時(shí)限等項(xiàng)目。考慮到3D打印藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特殊性，可針對(duì)性地確定特定3D 打印藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確是否包括特定質(zhì)量控制項(xiàng)。
5. 結(jié)語(yǔ)
3D 打印工藝憑借高度的靈活性，可在藥物開發(fā)中靈活設(shè)計(jì)藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)、調(diào)控藥物釋放行為，實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)控釋，具有比傳統(tǒng)制藥工藝更簡(jiǎn)易、更高效的優(yōu)勢(shì)，可為患者帶來(lái)更多的臨床獲益。同時(shí)需要看到，3D 打印藥物仍處于開發(fā)早期，其臨床試驗(yàn)要求、命名規(guī)則、生產(chǎn)及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等仍需要進(jìn)一步探索研究，以期為3D 打印藥物盡早上市、惠及患者奠定基礎(chǔ)。
引用本文
謝金平，黃淼，朱夢(mèng)雅，陳怡，邵蓉＊.監(jiān)管科學(xué)視角下增材制造（3D 打?。┧幬镅邪l(fā)上市關(guān)鍵問(wèn)題及監(jiān)管政策研究[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2025.2（253）：50-61.
來(lái)源：中國(guó)食品藥品監(jiān)管雜志
