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嘉峪檢測網 2025-03-21 17:47
免疫毒理評價是針對外源性因素導致的機體免疫系統不良反應及其機制進行評價。免疫毒理反應可能涉及免疫應答的各個方面。醫療器械作為外源性物質，在與人體密切地，長期地接觸后，可能會有產生明顯的免疫學后果，識別并評定器械/材料的免疫學風險對于材料風險管理至關重要。
1、重點關注免疫原性的器械
刺激免疫應答的物質一定會被宿主識別為異物，最可能具有免疫原性的物質是蛋白質、多糖、核酸和脂類。小分子量物質一般無免疫原性，然而其可能通過與宿主蛋白結合并改變蛋白質結構而具有免疫原性，這類物質通常稱為半抗原。聚合材料、陶瓷和金屬材料的可瀝濾物、磨損或降解產物可能會與宿主蛋白結合，而生物源材料，如乳膠、天然乳膠蛋白、白蛋白和動物組織已知可激發免疫應答。
因此，重點關注免疫原性的器械類型包括組織工程類產品、動物源性醫療器械、同種異體移植物、聚合物、陶瓷及金屬等可降解的器械產品。
2、免疫毒性評價方法
由于免疫系統獨特的性質，有多種試驗方法可用于評價外源化學物的免疫毒性及作用機制。因體內或體外暴露免疫激發方式或免疫試驗方法的不同，可將免疫毒性試驗方法分為體外、半體內、體內法三種。體外法由于無法模擬整個免疫系統的復雜情況，試驗有一定的局限性，但可用作機制方面的研究；而免疫毒理學則著眼于通過嚙齒動物試驗方法（半體內和體內法）檢測和評價物質的不良反應。
而根據免疫功能進行分類，免疫毒性檢驗又可分為非功能性和功能性檢驗兩種類型。非功能性檢驗在測定中具有描述特征：形態學方面和/或定量的術語、淋巴組織變化程度、淋巴細胞數目和免疫球蛋白水平或其他免疫功能標志物。相比而言，功能性檢驗則測定細胞和/或器官活性，例如淋巴細胞對有絲分裂原或特異性抗原的增殖反應、細胞毒活性或特異性抗體形成。
標準的免疫毒理學終點包括動物體重，器官重量，細胞構成及細胞亞類的數目在評價免疫損傷上是重要的部分，但免疫毒性最敏感的指標還是激發各類免疫細胞對外源刺激產生應答功能方面的實驗。
三、醫療器械免疫原性評價策略
醫療器械與機體接觸可能產生的免疫學后果包括炎癥反應、免疫抑制、免疫刺激、超敏反應和自身免疫反應等。按照GB 16886.20-2015《醫療器械生物學評價第20部分：醫療器械免疫毒理學試驗原則和方法》附錄C免疫毒性試驗流程圖，對于需要進行免疫毒性試驗的器械產品，免疫原性評價策略如下所述：
1、器械/材料免疫危害識別
可通過多種途徑獲得免疫危害方面的信息，包括以下來源但不限于此：材料表征、殘留物表征、可瀝濾材料的表征、添加到醫療器械中的藥品和其他物質的表征、接觸時間和接觸途徑的表征、與化學物、藥品或材料既往接觸的觀察、毒性試驗。
2、炎癥反應
異物能與免疫系統非特異性成分（粒細胞、巨噬細胞和其他能產生和釋放炎癥介質的細胞類型）相互作用。異物植入后，局部炎癥反應是很常見的，反應的時間和程度可確定是否預示某種不良反應。評價植入異物后引起炎癥反應程度的最直接最適當的方法，就是對異物注射或植入部位進行組織病理學觀察。其他一些適當的試驗方法包括用于C-反應蛋白和急性期蛋白的血清檢測法。
參考標準：GB/T 16886.6-2022醫療器械生物學評價 第6部分：植入后局部反應試驗
3、免疫抑制/免疫刺激
免疫抑制/免疫刺激的檢測采用多層方式，首先采用第一層試驗方法（非功能性試驗），指征包括免疫器官重量、淋巴細胞數目和/或細胞群以及免疫球蛋白的變化，進行免疫抑制/刺激試驗時最好結合全身毒性試驗。
參考標準：
GB/T 16886.11-2021醫療器械生物學評價 第11部分：全身毒性試驗
GB/T 16886.20-2015醫療器械生物學評價第20部分：醫療器械免疫毒理學試驗原則和方法
YY/T1465.2-2016醫療器械免疫原性評價方法 第2部分：血清免疫球蛋白和補體成分測定
YY/T1465.6-2019醫療器械免疫原性評價方法 第6部分：用流式細胞術測定動物脾臟淋巴細胞亞群
YY/T1465.7-2021醫療器械免疫原性評價方法 第7部分：流式液相多重蛋白定量技術
YY/T 0606.14-2014評價基質及支架組織工程醫療產品 第14部分 免疫反應的試驗方法：ELISA法
4、超敏反應
異物可作為變應原誘發超敏反應。最常見的超敏反應形式是遲發型超敏反應（IV型）和速發型超敏反應（I型），對于I型超敏反應尚沒有好的預測性試驗，GB/T16886.10-2017《醫療器械生物學評價第10部分：刺激和皮膚致敏試驗》給出了關于遲發型超敏反應的試驗方法。
參考標準：
GB/T 16886.10-2022醫療器械生物學評價第10部分：刺激和皮膚致敏試驗
當2-4預示器械/材料有免疫毒性時，可選擇第二層免疫抑制和免疫刺激試驗進一步驗證，第二層試驗包括了更特異性的免疫功能檢驗，如自然殺傷（NK）細胞活性、淋巴細胞增殖試驗、致敏后抗原特異性抗體產生（空斑形成細胞試驗），吞噬作用試驗等。
參考標準：
YY/T1465.1-2016醫療器械免疫原性評價方法 第1部分：體外T淋巴細胞轉化試驗
YY/T 0606.15-2023評價基質及支架組織工程醫療產品 第15部分 免疫反應的試驗方法：淋巴細胞增殖試驗
YY/T 0606.20-2014評價基質及支架組織工程醫療產品 第20部分 免疫反應的試驗方法：細胞遷移試驗
YY/T1465.3-2016醫療器械免疫原性評價方法 第3部分：空斑形成細胞測定 瓊脂固相法
YY/T1465.4-2017醫療器械免疫原性評價方法 第4部分：小鼠腹腔巨噬細胞吞噬雞紅細胞試驗半體內法
非功能性試驗結合兩到三個功能試驗可以大大提高免疫毒性物質的檢出，在進行免疫抑制/免疫刺激第一層試驗時，可考慮同時增加兩到三個功能性試驗，增加免疫毒性的敏感性。
來源：Internet
