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嘉峪檢測網 2025-03-19 17:42
內容提要：醫療器械行業迅速發展，監管要求日漸嚴格，對醫療器械的臨床試驗的要求不斷提高。文章針對醫療器械臨床試驗方案要點，從研究設計、患者及人群、對照組、評價指標、統計分析、研究過程、試驗指標及名詞解釋等方面進行簡單闡述與討論，以期為優化設計和實施質量提供參考，提高臨床試驗質量。
關 鍵 詞：醫療器械 臨床試驗 設計要點 法規
根據《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650 號）中對醫療器械的定義，其涵蓋直接或者間接用于人體的儀器、設備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其他類似或者相關的物品，包括所需要的計算機軟件。醫療器械臨床試驗指所有在人體上進行器械的系統性研究，其目的是驗證器械的安全性和有效性。臨床試驗方案對研究過程中扮演重要作用，本文對臨床試驗方案的關鍵點進行簡要分析和討論。
1.醫療器械臨床試驗發展現狀
醫療器械行業是目前國內較為活躍的醫療領域之一，產品迭代速度快，注冊受理數量逐年遞增。2023 年國家藥監局共受理醫療器械注冊申請共計13260 項，與2022 年相比增加25.4%[1]。
隨著行業的發展，提高臨床試驗質量的呼聲漸高，我國醫療器械臨床試驗相關法規隨之更新。2016年6月醫療器械臨床試驗質量管理規范首次發布實施，對醫療器械臨床試驗的開展提出了全面的要求。該階段的臨床評價包含臨床試驗，同品種比對及列入免于進行臨床試驗醫療器械目錄產品的臨床評價三條路徑。2022 年6 月，第二版醫療器械臨床試驗管理規范發布實施，臨床評價路徑優化為臨床試驗和同品種臨床評價兩條途徑。
2.醫療器械臨床試驗的難點
目前醫療器械臨床試驗開展存在諸多難點，如：①種類多，跨度大：簡單的器械如引流管、液體敷料，復雜的器械如心臟封堵器、食管牽開器，不同醫療器械的臨床試驗可能有不同的標準。②作用原理特殊，使用方法差異大：醫療器械主要通過物理方式發揮作用，使用方式多種多樣，部分器械存在學習曲線，臨床試驗的結果很大程度上受制于研究者對醫療器械的熟悉度。③更新換代快：醫療器械的更新周期一般為3~8年。較短的產品更新周期要求更快的臨床進展，這就經常造成醫療器械臨床試驗質量差強人意。
科學合理的臨床試驗方案，不僅保障研究工作有條不紊的進行，還決定著項目的成功與否及保障臨床研究的水平。部分臨床試驗方案存在一定問題，且業內方案的撰寫水平良莠不齊[2]。本文對醫療器械臨床試驗方案的關鍵點進行簡單探討。
3.臨床試驗方案的關鍵點
臨床試驗擬解決的問題類型繁多，且相對概括籠統。為了更好地研究和回答臨床問題，需要對其進行解構和重建，然后通過具體化，結構化的證據來回答。1995年，Richardson等[3] 就提出“PICO”的結構化模型，即通過患者及人群（P），暴露因素或者干預手段（I），對照組（C），評價指標（O）多個角度對問題進行解構，用標準化的方式表述問題。后來在該模型中加入研究設計（S），成為“PICOS”原則。
目前，PICOS原則成為一般臨床問題的解構模型，因此對應的臨床試驗方案也基于此設計。但臨床試驗涉及多學科，多部門，PICOS原則僅提供了問題的解構框架，其他諸多細節仍需要考量。
3.1 研究設計
研究設計是對臨床試驗設計的概述，內容包括此項研究中心數量、隨機設計、盲態設計、研究時長、對照選擇等。
隨機盲態平行對照設計使臨床試驗影響因素均衡分布在試驗組和對照組間，避免偏倚，通常被優先考慮。但是對于部分器械，受到自身結構特點和接觸類型的限制的醫療器械，這種設計的可行性會受到挑戰。例如，普通外科手術組織黏合劑的試驗研究設計為隨機非劣開放平行對照[4]；腦手術用管道牽開器臨床試驗研究設計為隨機開放平行對照[5]。
交叉設計可以避免組內偏倚，但研究時間較平行設計長。配對設計是指同一受試者同時接受試驗組和對照組的研究，通常用于診斷類產品。
目前，我國出臺了多個具體產品的審查指導原則，相關產品的臨床試驗設計有了較為清晰的方向。例如，《顱內取栓支架臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）》建議臨床試驗類型一般為前瞻性、隨機對照設計[6]。
3.2 患者及人群
臨床試驗是通過標準化的方法回答科學問題，需要通過入選標準和排除標準對患者進行篩選，保證基線一致性，從而避免基線數據對結果的干擾。
入選標準主要考慮受試者對總體人群的代表性，包括適應證、疾病信息、使用具體部位、人口學信息、知情同意要求等因素。例如內鏡下圈套器聯合異物鉗全層切除治療胃底小間質瘤臨床研究中，對適應證及疾病分型、程度做了清晰明確的規定：通過病理組織學檢查確診為胃底間質瘤；通過超聲內鏡檢查確認病變來源于固有肌層；病灶最大徑≤2cm[7]。
排除標準是用于減少受試者的異質性，將可能影響試驗結果的混雜因素予以排除，這些因素主要有高危因素，治療禁忌，對特殊人群的要求。例如，在一項聚對二甲苯涂層封堵器治療房間隔缺損的前瞻性、隨機、盲態、非劣效，陽性平行對照的臨床試驗中，排除了需要外科矯正繼發孔型房間隔缺損伴其他心內畸形的患者；填充性生物骨材料類的臨床試驗需要排除骨代謝性疾病[8]。
臨床試驗的目的是產生新的知識，但是這一目的永遠不能超越個體研究受試者的權益。所以受試者的知情同意是入排標準中必不可少的一項。
除常規的入排標準外，針對具體器械的特殊關注點，入排標準需要根據情況具體制定。例如，腦積水分流器等需要長期觀察的產品，需要考慮患者的生存時間；肺動脈取栓系統需要考慮靶血管的直徑。
3.3 對照組的選擇
多臂研究涉及對照組的選擇。對照組有陽性對照和安慰劑對照。與藥品及體外診斷試劑不同，醫療器械不存在國家標準品目錄。根據《醫療器械臨床試驗設計指導原則》[9]，陽性對照一般選擇優先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類產品。對于多功能醫療器械，若市面上無同類醫療器械，可考慮選擇多個對照組以覆蓋研究產品的特性。其中每組受試者的數量需要符合統計學要求，同時各個對照組間項目不重復統計。
3.4 評價指標
評價指標有主要評價指標，次要評價指標，安全性指標及探索性指標等。主要評價指標是指可以確切反映器械的有效性和安全性的指標，該指標的確定一般是參考適應證臨床金標準，同類臨床試驗的設計等。次要指標可有多個，用以支持主要指標。例如，急性肺血栓栓塞癥介入治療的目的是清除阻塞肺動脈的栓子，以利于恢復右心功能并改善癥狀和生存率。肺血栓栓塞癥后的右心功能不全是發生急性肺血栓栓塞癥后30d 內致死的主要原因，多數的臨床醫生認為右室橫徑與左室橫徑比>1時可考慮右心室擴張。在臨床試驗中可以考慮適當的延長觀察窗，所以在肺動脈取栓系統治療急性肺動脈栓塞的臨床試驗中，主要評價指標為術后3 個月經影像實驗室評估的（右室橫徑與左室橫徑比）>0.9 受試者比例是合理的，術后72h 經影像實驗室評估的（右室橫徑與左室橫徑比）>0.9 受試者比例及術后3 個月全因死亡率作為次要指標可以很好的支持主要指標[10]。
安全性指標一般有實驗室檢查，不良事件發生率，嚴重不良事件發生率等。如疝修補片臨床試驗的安全性指標一般有：局部體征、全身反應、實驗室檢查及影像學檢查等。
評價指標需要明確指標定義、評價時間點及方法。例如，安全性指標為不良事件和嚴重不良事件的設計并不嚴謹，因為未明確不良事件和嚴重不良事件的評價時間點及統計方法。
3.5 統計分析
從臨床試驗的研究設計，到樣本量的計算，再到隨機盲態的設計，再到期中數據的分析，最后的臨床研究報告撰寫，統計學貫穿于臨床試驗的整個過程，是整個研究的核心精髓所在。
3.5.1 比較類型和假設檢驗
比較類型和假設檢驗是臨床試驗的研究設計的關鍵所在。臨床試驗的比較類型包括優效性、等效性及非劣效性檢驗[9]。創新類產品的臨床設計中優效性檢驗較為常見，用以說明與原有治療方式相比，新產品的療效或者安全性有一定的優越性。等效性檢驗和非劣效性檢驗是Ⅱ類醫療器械臨床試驗較為常見的比較類型。
非劣效檢驗的關鍵點是非劣界值的確定。非劣界值確定有多種方法：①兩步法，即通過聯合meta 分析和臨床意見共同確定非劣界值。②美國食品藥品監督管理局遞減方程，當同類產品的有效率分別為90%，<90%且≥80%，<80%且≥70%時，非劣效界值推薦的取值分別是10%，15%即20%[11]。以上數據為推薦數值，必要時還需要考慮到臨床試驗與臨床診療的人群等方面的差異來確定。③其他方法可參考國際人用藥品注冊技術協調會等機構發布的指導原則。
3.5.2 樣本量的計算
除體外診斷試劑外，醫療器械的樣本量尚無強制規定，一般通過公式計算[9]。對于小樣本量的預試驗，不基于特定的統計學假設進行樣本量估計，樣本量將根據實際情況進行調整。
3.5.3 偏移的控制
通過隨機和盲態可以避免選擇偏移和評價偏移，是最常見的偏倚控制方法。
臨床試驗方案中應寫明隨機化的方法和過程。隨機化的方式有多種，其中中央隨機系統是較為常用。各中心在篩選時，受試者將使用篩選號進行識別，篩選號需要定義具體的格式，例如S+中心號+中心篩選順序號。入選合格的受試者，將其信息錄入系統，獲得相應隨機號。
盲態一般有單盲，雙盲等。單盲是指臨床試驗過程中受試者或者其他相關人員中的一方處于盲態，雙盲指研究者及受試者、監查員及統計分析者等試驗相關人員均處于盲態。雙盲能盡可能地降低偏移，但如口腔專業器械，膝關節假體等部分醫療器械，試驗器械和對照器械的外觀設計，大小存在不同，難以實行盲態，可采用第三方盲態評價、盲態數據審核等方式予以彌補[8]。
3.6 試驗過程
臨床試驗過程一般包括篩選期，治療期和安全性隨訪期。方案中此部分會具體描述每個階段的研究周期，隨訪時間，受試者在隨訪點需要進行的臨床檢查及合并治療，不良事件等信息的收集。這部分常見問題有：①臨床檢驗方法未明確。例如，妊娠檢驗未明確采集的生物樣本是血液還是尿液，還是兩種生物樣本都可以接受。②臨床檢驗項目不明確。例如，研究過程中需要收集患者的膽紅素指標，但試驗方案未明確膽紅素的種類。③隨訪時間設計不合理。例如將治療輕型復發性口腔潰瘍的醫療器械的臨床研究終點的采集時間點為治療后3 周，過長的隨訪期或許會造成無法評估疾病的轉歸來源器械的作用還是基本本身[8]。安全性隨訪期過短，無法充分收集安全性數據。
3.7 名詞解釋
目前我國醫療器械臨床試驗還屬于起步階段，一些相關術語是從國外法規或者藥品法規借鑒而來，部分從業者存在基本概念混亂的情況，導致無法進行正確，清楚的表達。
例如“嚴重不良事件”和“重度不良事件”混用，認為兩者是同一概念。然而，兩者并不等價。嚴重不良事件在醫療器械臨床試驗管理規范中有明確的定義，“醫療器械臨床試驗過程中發生的導致死亡或者健康狀況嚴重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結構或者身體功能的永久性缺陷、需要住院治療或者延長住院時間、需要采取醫療措施以避免對身體結構或者身體功能造成永久性缺陷；導致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件”。重度不良事件在醫療器械臨床試驗管理規范中尚無定義，該名詞一般是用來描述臨床試驗過程中發生的不良醫學事件的強度。
例如在臨床試驗院外隨訪過程中，兩例受試者出現頭痛，其中一例因此入院，另一例患者在家自行服藥后緩解，未出現致畸、致殘、致死，導致住院或者住院時間延長等情況。前者滿足“需要入院治療”的定義，則屬于嚴重不良事件。后者不滿足定義，所以無需將此按照嚴重不良事件上報，該不良事件是否需要記錄為重度不良事件，由臨床醫生判斷。
4.小結與展望
臨床試驗是驗證產品安全性和有效性的重要手段，方案的設計關乎試驗成敗。醫療器械因其應用跨度大、種類多，且部分器械存在學習曲線、方案設計難度較大。在方案設計過程中，除了遵循基本要求外，強化臨床試驗基本概念，增強統計學水平，擴大臨床信息調研范圍，關注設計細節是必不可少的。逐步出臺的醫療器械審評指導原則減少了方案設計難度。相信隨著行業的發展，專業技術人才的增多，醫療器械臨床試驗設計會越來越完善，研究質量越來越高。
來源：《中國醫療器械信息》
