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1. PDE 的概念和意義

 

PDE（Permitted Daily Exposure）指的是產(chǎn)品或雜質(zhì)在“終生每日暴露”的情況下，可被認(rèn)為不會引起不良反應(yīng)的最大攝入量。該概念最初常應(yīng)用于藥物生產(chǎn)領(lǐng)域，用來評估殘留雜質(zhì)、生產(chǎn)共線清潔限度等，是保證患者安全的重要依據(jù)。

 

在藥物或其他產(chǎn)品的質(zhì)量控制中，PDE值常常被用來設(shè)置如下安全限度：

 

雜質(zhì)限度：如果某種雜質(zhì)X 的 PDE是10?µg/天，那么在一款藥品的“最大日服用量”范圍內(nèi)，雜質(zhì)X 的總量就應(yīng)低于10?µg，以確保使用者每日攝入不超過這一安全閾值。

 

清潔限度：共線生產(chǎn)多品種時，上一產(chǎn)品的殘留不能影響下一產(chǎn)品的安全。通過上一產(chǎn)品的PDE計算出最大允許殘留總量(MACO)，再將其轉(zhuǎn)換成表面積限度或最終沖洗液中允許的殘留濃度，確保殘留對后續(xù)產(chǎn)品無害。

 

因此，PDE值是進(jìn)行風(fēng)險評估時的重要參數(shù)。計算PDE值時，核心是通過某個無不良效應(yīng)水平（NOAEL）或最低不良效應(yīng)水平（LOAEL）等毒理學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合各類調(diào)整因子，進(jìn)而得到一條可讓人終生每日接觸的劑量上限。

 

2. PDE 的計算原理

 

2.1 PDE 計算公式

 

一般遵循ICH Q3C 或 ICH Q3D 的公式，略式可寫為：

NOAEL / LOAEL

 

NOAEL（No Observed Adverse Effect Level）：無可見不良效應(yīng)水平。

 

LOAEL（Lowest Observed Adverse Effect Level）：最低可見不良效應(yīng)水平。

 

如僅有NOEL（No Observed Effect Level）或LOEL（Lowest Observed Effect Level）數(shù)據(jù)，亦可代入；若用LOAEL/LOEL，則需額外的安全因子。

 

體重(bw)

 

一般成人默認(rèn)50?kg，如目標(biāo)人群是兒童，則需根據(jù)兒童平均體重調(diào)整。

 

調(diào)整因子(F1~F5)

 

這些因子綜合考慮物種差異、個體差異、毒理研究時長、毒性類型及是否僅有LOAEL 數(shù)據(jù)等。例如：

 

F1：從動物外推到人時的種屬差異，若研究對象是大鼠一般取5；若是人類數(shù)據(jù)可取1。

 

F2：人群個體差異，一般取10。

 

F3：研究時長不夠時，需要更大的修正。最理想是“終生或長期”毒理研究，如果僅有短期試驗(yàn)，則應(yīng)放大不確定性。

 

F4：若存在嚴(yán)重毒性（致癌、致畸、神經(jīng)毒性等），需相應(yīng)提高此因子。大多數(shù)情況下若無此類嚴(yán)重毒性，可取1。

 

F5：當(dāng)只能使用LOAEL（而非NOAEL）時，需要額外乘以10；若使用NOAEL，則 F5 = 1。

 

FF（見ICH Q3D）

 

根據(jù)口服制劑PDE 轉(zhuǎn)換成注射制劑PDE 時，需要考慮口服生物利用度的差異。一般當(dāng)口服生物利用度為70%，則 FF= 2，意味著注射劑PDE = (口服PDE)/2。

 

2.2 NOAEL 與 LOAEL的區(qū)別

 

NOAEL：指在這一劑量或暴露水平下，沒有可見的“有害”影響。

 

NOEL：指完全沒有任何效應(yīng)，包括有益或中性效應(yīng)也不存在。

 

LOAEL：指首次出現(xiàn)“不良/有害”效應(yīng)時的最低劑量；而LOEL 僅說明出現(xiàn)某種效應(yīng)，不一定是不良的。

 

在實(shí)際計算中，若能直接獲得NOAEL則最好，用它計算PDE 時相對準(zhǔn)確；如果只能獲得LOAEL數(shù)據(jù)，則還需增設(shè)一個因子（F5=10）來保證安全系數(shù)。

 

如果用一張圖來表示這4個數(shù)據(jù)的關(guān)系，那就是這樣，NOEL ≤ NOAEL < LOEL ≤ LOAEL

 

3. PDE 的典型應(yīng)用場景

 

3.1雜質(zhì)限度的確定

 

舉例：若雜質(zhì)X 的 PDE = 10?µg/天，而藥品的最大日用量是2 g（2000?mg），則每天服用該藥時，攝入的雜質(zhì)X 不應(yīng)超過10?µg。

 

將2 g 藥品含的雜質(zhì)X 控制在10?µg，則 1 g 藥品 = 5?µg X，對應(yīng)雜質(zhì)限度就是5?µg/g (5 ppm)。

 

如果每片藥是500?mg，則每片中應(yīng)不超過2.5?µg 的雜質(zhì)X。

 

3.2清潔限度（MACO）的計算

 

對于A、B兩個產(chǎn)品共線生產(chǎn)：

 

A產(chǎn)品的 PDE = 100?µg/天。

 

B產(chǎn)品最大日劑量 (MDD) = 1000?mg/天，整批 B產(chǎn)品重量 = 50?kg。

 

計算思路：在患者按最大日劑量服用B 產(chǎn)品的情況下，來自A 的殘留量應(yīng)不超過100?µg/天；所以每mg 的 B產(chǎn)品可帶入的 A殘留 = (PDE_A / MDD_B)。再乘以 B整批的總量，得到整批B 產(chǎn)品中允許的A 殘留最大總量(MACO)。

 

若MACO 算下來是5?g，則在企業(yè)內(nèi)可能還需要再加安全余量，把5?g 按設(shè)備總表面積或最終沖洗液體積等分配，形成可操作的清潔限度。

 

4.如何獲取毒理數(shù)據(jù)以計算PDE

 

為了對某個化合物（如雜質(zhì)、原料藥、中間體或產(chǎn)品）進(jìn)行PDE 計算，首要前提是找到相對可靠的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)：NOAEL（無可見不良效應(yīng)水平）或LOAEL（最低可見不良效應(yīng)水平）。理想情況下，應(yīng)是長期（慢性或亞慢性）毒理試驗(yàn)所得結(jié)論。如果文獻(xiàn)只提供短期或急性數(shù)據(jù)，則需要較大的安全因子予以補(bǔ)償。以下是常用的數(shù)據(jù)查找與推斷途徑。

 

4.1現(xiàn)成PDE 或相關(guān)權(quán)威文件

 

某些特定類型的殘留物，其PDE 已在國際規(guī)范中給出，最典型如：

 

ICH Q3C：針對有機(jī)溶劑，有清晰的PDE 表格可直接引用。

 

ICH Q3D：針對元素雜質(zhì)（重金屬等），同樣有現(xiàn)成PDE 數(shù)值。

 

如果目標(biāo)物質(zhì)剛好是其中列出的溶劑或元素雜質(zhì)，就無需再自己做毒理學(xué)外推，直接引用即可。

 

4.2FDA 審評報告（Pharmacology/Toxicology Review）

 

對于美國市場批準(zhǔn)的藥品，F(xiàn)DA一般會公開部分審評文件。在Google 等搜索引擎上，輸入“藥物名稱+ Pharmacology Review / Toxicology Review”常能找到PDF 文件，其中包含該藥品的關(guān)鍵毒理學(xué)數(shù)據(jù)（如NOAEL、LOAEL）。

 

4.3SDS / MSDS（安全數(shù)據(jù)表）

 

一些大型原料供應(yīng)商或跨國藥企會在SDS中列出化合物的毒性信息，比如“重復(fù)給藥毒性”“致突變/生殖毒性”等，并可能附帶大鼠、比格犬等不同動物試驗(yàn)的NOAEL 數(shù)值。

 

可嘗試在Google 搜索“化合物名+ SDS”或“化合物名+ MSDS”，以期找到數(shù)據(jù)。

 

4.4藥品說明書或日本IF文件

 

某些藥物的說明書會簡要描述臨床前毒理學(xué)研究：如下圖所示。

 

如果是企業(yè)內(nèi)部已研發(fā)多年的產(chǎn)品，也可以回溯研制資料或原始實(shí)驗(yàn)報告，挖掘其中的關(guān)鍵毒理學(xué)結(jié)論。

4.5公開數(shù)據(jù)庫與學(xué)術(shù)搜索

 

Wikipedia里常附有各類外部鏈接（PubMed、DrugBank、EMA/FDA文件等），檢索效率高；

 

PubMed、ScienceDirect、Scopus、谷歌學(xué)術(shù)等平臺，輸入“藥物名+ NOAEL/LOAEL + (chronic toxicity 或subchronic toxicity)”等關(guān)鍵詞，有時可檢索到需要的原始論文或二手資料。

 

4.6若文獻(xiàn)數(shù)量龐大、搜索難度大，可借助大模型或智能搜索工具進(jìn)行初步過濾，然后再深入研讀原文。

4.7無法獲取NOAEL/LOAEL 時的替代方案

 

若確實(shí)找不到確切數(shù)據(jù)，可以考慮：

 

用相似結(jié)構(gòu)/藥理作用的化合物數(shù)據(jù)進(jìn)行推斷，但要在風(fēng)險評估報告中寫明假設(shè)。

 

使用TDLo（Lowest Published Toxic Dose）等其他毒性指標(biāo)做粗略推斷，后續(xù)加大安全因子。

 

需要強(qiáng)調(diào)的是，LD50（半數(shù)致死量）只反映急性毒性，不宜用于長期安全性推斷，許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)也明確反對用LD50 來估計NOAEL。

 

5.結(jié)語

 

PDE值是藥品及其他產(chǎn)品安全評估的重要基礎(chǔ)，廣泛應(yīng)用于雜質(zhì)限度和清潔驗(yàn)證等方面。其核心思路是借助毒理學(xué)試驗(yàn)（往往是長期重復(fù)給藥試驗(yàn)）確定NOAEL/LOAEL，再配合各項(xiàng)不確定性因子來保證人群在實(shí)際使用過程中的安全性。

 

對于企業(yè)或研發(fā)人員而言，熟練掌握PDE值的定義、計算流程及實(shí)際應(yīng)用場景，不僅能提升對產(chǎn)品質(zhì)量的把控，也能更好地與國際通行法規(guī)接軌，為藥品上市或工業(yè)化生產(chǎn)奠定堅實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。

 

參考文獻(xiàn)：

 

ICH Q3C（指導(dǎo)殘留溶劑的PDE）

 

ICH Q3D（指導(dǎo)元素雜質(zhì)的PDE）

 

EMA《交叉污染和共用設(shè)施清潔限度指南問答》

 

PIC/S PI 053-1 等文件中關(guān)于共線生產(chǎn)清潔驗(yàn)證的規(guī)定